Eine Mutation ist eine permanente und plötzliche Veränderung, die in der DNA eines Lebewesens passiert. Oft können Mutationen während der DNA-Replikation oder durch Mutagene entstehen. Beide Fehlerarten können durch spezifische Enzyme repariert werden. Wenn die Fehler nicht behoben werden können, kann es z. B. zu Erbkrankheiten oder Krebserkrankungen kommen. Aber auf welche Weise können Mutagene die DNA so weit beeinflussen, dass Mutationen auftreten und was sind Mutagene überhaupt genau?
Mutagene – Definition
Mutagene oder Mutagene Faktoren sind äußere Einwirkungen, die Genmutationen oder Chromosomenaberrationen auslösen können. Das bedeutet, dass sie das Erbgut verändern. Meist sind Mutagene chemische oder physikalische Einflüsse. Die Fähigkeit, Mutationen auszulösen, nennt man Mutagenität. Mutagene verursachen DNA-Schäden und führen so zu Mutationen. Sie führen zum Anstieg der natürlichen Mutationsrate, die eigentlich bei 10-5 bis 10-9 pro Gen und Generation liegen.
Die Chromosomenaberration ist eine Unregelmäßigkeit. Sie betrifft entweder die Struktur oder die Anzahl der betroffenen Chromosomen. Das heißt, dass die Anzahl der Chromosomen zunehmen oder abnehmen kann. Während die Chromosomenabschnitte zusammengefügt werden, kann es zu Fehlern kommen. So können einige Stücke fehlen oder einige Stücke zu viel eingefügt werden.
Mutagene – Arten
Man unterscheidet zwischen drei Arten der Mutagene:
- physikalische Mutagene: Strahlung und hohe Temperaturen
- chemische Mutagene: Nitrosamine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
- biologische Mutagene: HP-Viren, Epstein-Barr-Virus
Die EU Chemikalienverordnung (CLP) stuft die Stoffe je nach Mutagenität in den Keimzellen in drei verschiedene Kategorien ein:
- Kategorie 1A: Die Stoffe, die vererbbare Mutationen in menschlichen Keimzellen verursachen. Die Einstufung beruht auf Befunden aus epidemiologischen Studien an Menschen.
- Kategorie 1B: Die Stoffe, die ebenfalls vererbbare Mutationen in menschlichen Keimzellen verursachen. Die Annahme beruht auf geeigneten Langzeit-Tierversuchen.
- Kategorie 2: Die Stoffe, die vermutlich/möglicherweise vererbbare Mutationen in menschlichen Keimzellen auslösen können. Die Annahmen beruhen auf geeigneten Tierversuchen. Sie können trotzdem nicht in Kategorien 1 oder 2 eingestuft werden.
Mutagene Stoffe und Substanzen
Es gibt einige chemische Stoffe, die Veränderungen im menschlichen Erbgut auslösen können. Dazu zählen unter anderem:
- Teerstoffe
- Basenanaloga
- Salpetrige Säure
- Acridinfarbstoffe
Andere mutagene Substanzen sind z. B. Pflanzengifte, Nitrosamine und Schwermetallsalze.
MuTeerstoffe
Teerstoffe, die in Tabakwaren enthalten sind, wirken krebserregend. Sie besitzen ein Molekül mit Ringsystem und können sich zwischen die Nukleotide schieben. So täuschen sie den Enzymen eine nichtexistierende Base vor. Während der DNA-Replikation wird an dieser Base eine andere beliebige Base angelagert. So ist der neu entstehende DNA-Strang um ein Nukleotid länger.
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Bromuracil (Basenanaloga)
Basenanaloga weisen in ihrer chemischen Struktur eine Ähnlichkeit zu den normalen Basen der DNA auf. Sie können deswegen eine Base ersetzen und entsprechende Basenpaare bilden. Während der Replikation ersetzt Bromuracil das Thymin. Somit liegt die Basenpaarung Adenin-Bromuracil vor.
Bromuracil ist eine instabile Base. Sollte ein Wasserstoffatom umgelagert werden, kommt es zur Paarung von Bromuracil mit Guanin statt Adenin. Entsprechend kommt es bei der Replikation zu einem Austausch des ursprünglichen Basenpaares Adenin-Thymin durch das Basenpaar Guanin-Cytosin und damit zu einer Mutation.
Salpetrige Säure
Die salpetrige Säure führt zur Desaminierung, wobei die Base Cytosin verändert wird. Hier wird Cytosin in Uracil umgewandelt. Uracil ist aber nicht komplementär zu Guanin, sondern zu Adenin. Wenn es zur Replikation kommt, bildet sich das Basenpaar Adenin-Uracil statt Guanin-Cytosin. Es entsteht ein Replikationsfehler. Es kommt in der Folge auch zu Fehlern während des Ablesevorgangs, wodurch defekte Proteine entstehen können.
Bei dem Prozess der Desaminierung wird eine Aminogruppe chemisch abgespalten. Aminogruppen sind wichtige Bestandteile der Nukleotide.
Acridinfarbstoffe
Acridinfarbstoffe sind aromatische Verbindungen, die die Basenabfolge ändern, indem sie sich zwischen die Nukleotide schieben. Dadurch werden Leserastermutationen hervorgerufen.
Eine Leserastermutation – auch frameshift mutation – ist eine Art der Genmutationen. Bei solcher Mutationen wird der Leseraster entweder durch das Entfernen (deletion) oder das Einfügen (insertion) einer Base modifiziert. Meist führt diese Mutation zu einem früh auftretenden Stopcodon, wodurch das Leseraster vorzeitig beendet wird.
Mutagene – Wirkung auf die DNA
Physikalische Mutagene, z. B. ultraviolette Strahlung, radioaktive Strahlung oder Röntgenstrahlung, wirken sich ebenfalls negativ auf die DNA eines Lebewesens aus.
Ultraviolette Strahlung
Die ultraviolette Strahlung ist eine sehr energiereiche Strahlung und hat eine Wellenlänge von 280 bis 320 nm. Allgemein beeinflusst diese Strahlung die oberen Epithelzellen.
Durch die ultraviolette Strahlung vereinen sich zwei benachbarte Thyminbasen zu einem Thymin-Dimer. Sie bilden eine dauerhafte, kovalente Bindung miteinander. Thymin-Dimere bilden kleine Blasen, die die DNA-Polymerase nicht überwinden kann. Somit wird die Replikation nicht vervollständigt. Das gleiche Problem tritt bei der Transkription auf, da die RNA-Polymerase das eingebaute Thymin-Dimer nicht überwinden kann. Somit kann die Transkription nicht vollständig ablaufen.
Dimer sind Moleküle, die aus zwei Monomeren, also zwei Untereinheiten, bestehen. Wenn sich beispielsweise zwei benachbarte Thyminbasen verknüpfen, entsteht ein Thymin-Dimer. So eine Verbindung wird als Dimerisierung benannt.
Röntgenstrahlung
Die Röntgenstrahlung hat eine Wellenlänge von unter 10 nm. Die DNA wird nur selten durch Röntgenstrahlung gebrochen und zerstört. Das passiert nur, wenn das Zucker-Phosphat-Rückgrat an einer Stelle aufgetrennt wird. Meist kommt es in einem solchen Fall zum einseitigen Strangbruch. Dieser Bruch hindert die DNA-Polymerase an der vollständigen Replikation und die RNA-Polymerase an der vollständigen Transkription.
Radioaktive Strahlung
Radioaktive Strahlung hat einen höheren Energiegehalt als Röntgenstrahlung. Durch die radioaktive Strahlung entstehen Radikale, die die DNA chemisch verändern können.
Radikale sind Moleküle oder Atome, die sehr reaktiv sind, weil sie ein ungebundenes Elektron besitzen.
Die radioaktive Strahlung hat aber noch mehr Auswirkungen auf die DNA. Auch hier kann es zum einseitigen Strangbruch kommen, wobei die Phosphodiesterbindung zwischen dem Zucker und dem Phosphat getrennt wird. Die Trennung kann einseitig, aber auch zweiseitig erfolgen. Außerdem können Pyrimidinbasen chemisch modifiziert werden, d. h. sie werden dimerisiert. Es kann auch zu gehäuften Läsionen kommen.
Läsionen sind mehrere Schäden, die nah beieinander liegen.
Hohe Temperaturen
Durch Hitzeschocks werden die Basen Adenin und Guanin von ihren Zuckern abgespalten. Solche depurinierten Bereiche können Punktmutationen oder eine Deletion verursachen.
Bei einer Punktmutation wird ein einzelnes Basenpaar in der DNA verändert. Die betroffene Base wird mit einer anderen Basen ausgetauscht. Dadurch können andere Proteine entstehen, als die, die eigentlich gebraucht werden.
Die Deletion stellt den Entfall eines Abschnitts der DNA dar. Durch eine Deletion können einzelne Basen (Punktmutation) oder mehrere Basen bis große Basensequenzen beschädigt werden.
Viren (biologische Mutagene)
Viren benötigen eine Wirtszelle, um sich reproduzieren oder vermehren zu können. Wenn ein Virus eine Wirtszelle gefunden hat, schleust es die eigene Erbinformation und spezifische Enzyme in die Wirtszelle ein. Manche Viren sind in der Lage, ihr Erbgut mithilfe von Enzymen in die DNA der Wirtszelle einzubauen. Es ist zwar abhängig vom Ort der eingebauten DNA, aber Veränderungen führen meist zu großen Schäden.
Das Epstein-Barr-Virus kann als Herpesvirus Zellen latent infizieren. Es verharrt also in einer Art Ruhezustand im Körper seines Wirts, indem es sein Erbgut in die Wirtszelle einschleust, ohne sich zu vermehren. Unter bestimmten Bedingungen kann das Epstein-Barr-Virus reaktiviert werden. Normalerweise bleibt die Reaktivierung vom Wirt unbemerkt und wird schnell vom Immunsystem unterdrückt. Bei Immunsuppression (z. B. bei HIV-Infizierten oder Organempfängern) kann sich das Virus unkontrolliert vermehren und zur Entstehung verschiedener seltener Krebsarten beitragen.
Eine EBV-Infektion gilt als möglicher Risikofaktor für Tumore der Nase oder des Kehlkopfes. EBV allein reicht jedoch nicht aus, um Krebs zu induzieren. Hier spielen andere Faktoren eine Rolle (chromosomale Translokationen von MYC-Genen). Auch Malaria wird als potenzieller Kofaktor diskutiert. Menschliche Brustkrebszellen werden ebenfalls häufig mit dem Epstein-Barr-Virus infiziert, ohne dass ein Zusammenhang beobachtet wird.
Mutagene Beispiele
Mutagene, wie z. B. Strahlung, Hitze, Viren oder chemische Stoffe können zu Veränderungen in dem Erbgut führen.
Chemische Mutagene
Chemische Substanzen, wie z. B. Nitrosamine, Basenanaloga, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Arsensäure und deren Salze, Asbest, Benzol, Acrylamid und Rohöl sind Mutagene. Überwiegend führen chemische Mutagene zu Doppelstrangbrüchen.
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe können sich zwischen Basen schieben. So führen diese zu Rastermutationen (Genmutation). Dieser Vorgang der Einlagerung bezeichnet man als Interkalation. Durch die Interkalation wird die Replikation und die Transkription der DNA gestört.
Ein typisches Beispiel für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe ist Ethidiumbromid. In der Gentechnik wird es zum spezifischen Nachweis von Nukleinsäuren eingesetzt. Die Moleküle des Ethidiumbromids lagern sich in die Basenabfolge und verschieben damit das Leseraster.
Nitrosamine
Nitrosamine können beim Frittieren, Grillen oder Braten bestimmter Lebensmittel auftreten. So entstehen sie zum Beispiel bei der Hocherhitzung von Fleischwaren, die Nitritpökelsalz enthalten. Nitrosamine können sich auch beim Verzehr von pflanzlichen Nahrungsmitteln entwickeln, die intensiv gedüngt wurden. Die DNA-Basen werden dadurch chemisch stark verändert.
Aflatoxine
Aflatoxine sind hochgiftige Produkte der Schimmelpilze, die sich an die DNA-Basen anlagern. Schon bei sehr geringen Mengen von 10 µg/kg Körpergewicht können diese toxisch und krebserregend wirken.
Biologische Mutagene
Biologische Mutagene, wie z. B. HI-Viren, Epstein-Barr-Viren oder HP-Viren können zur Folge haben, dass Mutationen entstehen.
HP-Viren (HPV)
HP-Viren – auch Humane Papillomviren – sind DNA-Viren. Sie infizieren Epithelzellen der Haut und einige Schleimhäute. Bei Infizierten können solche Viren zu einem unkontrollierten tumorartigen Wachstum der infizierten Zellen führen. Meist sind die Tumoren gutartig und es kommt nur zur Bildung von Warzen. Manchmal sind die Tumoren bösartig und es kommt bei Frauen zum Gebärmutterhalskrebs.
Die Viren machen den Zelltod (Apoptose) unmöglich, weil einige bestimmte Gene das verhindern. Durch die Genproduktion ist die Reparatur der DNA auch nicht möglich.
Physikalische Mutagene
Physikalische Mutagene, wie z. B. Röntgen- oder UV-Strahlung haben überwiegend die Folge, dass es zu Mutationen, Doppelstrangbrüchen und Chromosomenaberrationen kommt.
Mutagene - Das Wichtigste
- Mutagene sind äußere Einwirkungen, die Genmutationen oder Chromosomenaberrationen verursachen können.
- Man unterscheidet zwischen den physikalischen, chemischen und biologischen Mutagenen:
- Physikalische Mutagene sind Strahlung und hohe Temperaturen.
- Chemische Mutagene sind einige chemische Stoffe, wie z. B. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, salpetrige Säure und Teerstoffe.
- Biologische Mutagene sind DNA-Viren, wie z. B. HP-Viren und HI-Viren.
- Die meisten Mutagene wirken negativ auf die DNA und verursachen Mutationen durch Rastermutationen oder Strangbrüche.
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