Der Zellzyklus beschreibt die verschiedenen Schritte der Zellteilung. Grob lässt er sich in Interphase, Mitose und Zytokinese aufteilen. Während der Interphase wird die Zelle auf die Teilung vorbereitet. In der Mitose erfolgt schließlich die Kernteilung, die eigentliche Zellteilung nennt man Zytokinese.
Zusammengefasst lassen sich Mitose und Zytokinese auch als M-Phase bezeichnen.
Zellzyklus Interphase
Der Zellzyklus beginnt mit der Interphase. Sie ist Voraussetzung zur Einleitung der Mitose und besteht aus drei Abschnitten: G1-Phase, S-Phase und G2-Phase. Außerdem gibt es eine G0-Phase, in die Zellen eintreten, wenn keine weitere Teilung vorgesehen ist.
Zellzyklus Phasen – G1-Phase
In der G1-Phase liegt eine diploide Zelle mit je einem Chromatid pro Chromosom vor. Diesen Chromosomensatz bezeichnet man kurz auch als 2n1C. Von allen Abschnitten der Interphase dauert die G1-Phase mit durchschnittlich 8–10 Stunden am längsten.
Die Kurzschreibweise des Chromosomensatzes mithilfe der Buchstaben “n” und “C” ist hervorragend geeignet, um schnell zu verstehen, wie die DNA in der jeweiligen Phase vorliegt.
Die Zahl vor dem “n” gibt an, wie oft ein Chromosom pro Chromosomensatz vorliegt. Ein haploider Chromosomensatz wird also von 1 n, ein diploider von 2 n repräsentiert. Die meisten Körperzellen verfügen über einen diploiden Chromosomensatz (46 Chromosomen, jeweils zwei Exemplare von Chromosom 1–22 und zwei Gonosomen), Keimzellen hingegen sind haploid (jeweils einmal Chromosom 1–22, dazu ein Gonosom).
Das “C” beschreibt die Anzahl der Chromatiden. Ein Chromosom kann aus ein oder zwei Chromatiden zusammengesetzt sein (Ein/Zwei-Chromatid-Chromosom). Bei der Bezeichnung mit 2C liegt also der doppelte DNA-Gehalt vor.
Folgendes passiert während der G1-Phase des Zellzyklus:
Normal arbeitende Zellen befindet sich für gewöhnlich in der G1-Phase. Von dort aus können verschiedene Wege eingeschlagen werden. Dazu gehören der Übergang in die G0-Phase, sowie die erneute Teilung (Übertritt in die S-Phase).
Die G1-Phase wird auch Gap-Phase genannt.
Zellzyklus Phasen – G0-Phase
Die G0-Phase ist die Ruhephase des Zellzyklus, in die nur speziell differenzierte Zellen eintreten.
Zu Zellen, die in die G0-Phase übergehen, gehören unter anderem Leberzellen und Neuronen. Anders als bei Hautzellen ist etwa bei Leberzellen kein konstanter Zellnachschub nötig.
Ruhephase bedeutet nicht, dass die Zellen ihre spezifische Funktion nicht mehr ausüben können. In der Regel müssen sie sich jedoch nicht weiter teilen. Eine Teilung der Zellen findet stattdessen nur in bestimmten Lebensabschnitten oder nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren statt. In diesen Fällen ist ein Wiedereintritt in die G1-Phase des Zellzyklus möglich.
Zellzyklus Phasen – S-Phase
In der S-Phase des Zellzyklus findet die DNA-Replikation statt, die etwa 4–8 Stunden dauert. Anders als in der G1-Phase liegt eine eher geringe Stoffwechselaktivität vor. Nur Proteine, die für die Replikation relevant sind, werden synthetisiert. Dazu gehören die für die Verpackung der DNA benötigten Histone.
S-Phase steht kurz für Synthese-Phase.
Aus dem diploiden Ein-Chromatid-Chromosomensatz wird in der S-Phase ein diploider Zwei-Chromatid-Chromosomensatz (2n4C). Genauso verdoppelt sich auch das Zentriol. Beides ist Voraussetzung für die Mitose.
Zentriole sind die Ausgangsstrukturen des Spindelapparats und bestehen aus Mikrotubuli.
Zellzyklus Phasen – G2-Phase
Die G2-Phase ist mit einer Dauer von 2–4 Stunden vergleichsweise kurz. Ihre wichtigste Funktion ist die Überprüfung der neu synthetisierten DNA-Stränge auf Fehler. Außerdem findet Synthese von Proteinen für Mitose und Zytokinese statt.
Zellzyklus Mitose
Die Mitose ist der Prozess der Kernteilung. Sie ist zentraler Bestandteil der Zellteilung, da die DNA gleichmäßig auf die entstehenden Tochterzellen aufgeteilt werden muss. Bei der Mitose gehen aus einer diploiden Körperzelle zwei diploide Tochterzellen mit der gleichen genetischen Ausstattung hervor. Die Mitose ist somit Grundlage für Wachstum und Regeneration.
Die M-Phase mit Mitose und Zytokinese dauert insgesamt nur etwa 1 Stunde.
Auch die Mitose ist in verschiedene Phasen gegliedert: Prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase und Telophase.
Mitosephase – Prophase
In der ersten Phase der Mitose, der Prophase, kommt es zur Spiralisierung der Chromosomen. Dadurch werden die Schwesterchromatiden im Lichtmikroskop sichtbar.Die Zentrosomen trennen sich und wandern zu den verschiedenen Polen der Zellen. Zwischen ihnen kann sich der Spindelfaserapparat ausbilden. Ein weiterer Schritt ist die Auflösung des Kernkörperchens (Nukleolus).
Mitosephase – Prometaphase
Die Prometaphase wird nicht immer als separate Phase betrachtet, sondern häufig zur Pro- bzw. Metaphase gezählt. Sie findet nach Spiralisierung der Chromosomen statt.Ein wichtiger Prozess der Prometaphase ist der Abbau der Kernhülle, sodass die Chromosomen bewegt werden können. Außerdem kommt es zur Ausbildung der sogenannten Kinetochoren, die als Anheftungsstelle für Mikrotubuli-Fasern dienen können. Sie werden für den Transport der Chromatiden durch den Spindelapparat zu den Zellpolen benötigt.
Schon in der Prometaphase beginnt die Wanderung der Chromosomen zur sogenannten Äquatorialebene.
Die Äquatorialebene, auch Teilungsebene genannt, beschreibt eine gedachte Linie in der Zellmitte, an der sich Chromosomen während der Zellteilung anlagern. Von ihr aus können die Chromatiden später zu den gegenüberliegenden Zellpolen gezogen werden.
Mitosephase – Metaphase
Nachdem nun Kernmembran und Kernkörperchen sich vollständig aufgelöst haben und Chromosomen in der Äquatorialebene angeordnet sind, beginnt die Metaphase.Spindelfasern heften sich, jeweils von zwei Seiten, an die Zentromere der Chromosomen.
Bei einer genetischen Untersuchung wird oft ein Karyogramm erstellt. Dabei handelt es sich um eine nach Länge geordnete Darstellung der Chromosomen, bei der z. B. Abweichungen in der Chromosomenzahl sichtbar werden. Ein typisches Beispiel für eine veränderte Chromosomenausstattung ist Trisomie 21.
Damit die Chromosomen im Karyogramm gut zu erkennen sind, werden kondensierte Metaphase-Chromosomen verwendet. Mithilfe von Giften, die den Spindelapparat beeinträchtigen, werden Zellen in der Metaphase eingefroren. Die Chromosomen können anschließend eingefärbt und sortiert werden.
Noch werden die Schwesterchromatiden nicht getrennt, da sie von Proteinen (Cohesinen) verbunden werden.
Mitosephase – Anaphase
In der Anaphase werden die Schwesterchromatiden getrennt und von den Spindelfasern zu den entgegengesetzten Polen der Zelle bewegt. Man spricht nun jeweils von Ein-Chromatid-Chromosomen.Es gibt zwei verschiedene Arten von Fasern: Spindelfasern und Polfasern. Während sich die Spindelfasern verkürzen, um die Chromatide zu den Zellpolen zu ziehen, verlängern sich die Polfasern. Dies sorgt für die Abstoßung und somit Entfernung der Pole voneinander.
Mitosephase – Telophase
Die letzte Phase der Mitose ist die Telophase. Die Chromosomen entspiralisieren sich wieder, liegen also erneut in der Arbeits- und Funktionsform vor. Spindelfasern und Spindelapparat lösen sich auf, Kernhülle und Nukleolus bilden sich wieder.
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Mitosephase – Zytokinese
Mit der Zytokinese endet die Zellteilung und somit der M-Phase des Zellzyklus. Im Bereich der Äquatorialebene hat sich eine Teilungsfurche ausgebildet. Durch weitere Kontraktion wird schließlich das Zellplasma getrennt und es liegen zwei separate Zellen vor.
Kontrollpunkte Zellzyklus
Damit es nicht zu unkontrolliertem Wachstum kommt, wird der Zellzyklus im Körper streng reguliert. In die Interphase sind deshalb einige Kontrollpunkte (Checkpoints) eingebaut, die den Übergang von einer in die nächste Phase erlauben oder verhindern können. Dazu müssen jeweils bestimmte Kriterien erfüllt sein.Um zu verstehen, wie der Übertritt in die anschließende Phase des Zellzyklus gehemmt werden kann, muss auch der Ablauf der Phasenübergänge genauer betrachtet werden.
G1/S-Kontrollpunkt
Der G1/S-Kontrollpunkt ist der wichtigste Checkpoint. Für den Fall, dass Fehler vorliegen, sollte der Zellzyklus möglichst früh gestoppt werden, um die Energie für die Zellteilung zu sparen. Kontrolliert werden:
- Zellgröße
- günstige Umweltbedingungen (z. B. ausreichendes Energieangebot, Vorliegen von Wachstumsfaktoren)
- postmitotische DNA-Schäden
Eine gesunde Zelle kann sich nur nach Kontrolle dieser Aspekte weiter teilen.
Ablauf G1/S-Übergang
Der Übergang von der G1- in die S-Phase läuft in mehreren Schritten ab:
1. Für die Zellteilung müssen Wachstumsfaktoren vorliegen. Sie aktivieren sogenannte Rezeptor-Tyrosinkinasen.
2. Die Bindung der Wachstumsfaktoren löst eine Signalkaskade aus, die über den Transkriptionsfaktor MYC zur Expression von Cyclin D führt.
Cycline sind spezielle Proteine, die mit Ausnahme von Cyclin D nur in bestimmten Phasen des Zellzyklus vorliegen. Sie greifen so in die Steuerung des Zellzyklus ein und werden nach kurzer Zeit abgebaut.
Cycline binden an Cyclin-abhängige Kinasen, kurz CDKs. Erst durch die Bindung werden die konstant vorliegenden Proteine aktiv und können Substrate phosphorylieren.
3. Cyclin D verbindet sich mit CDK4 bzw. CDK6. Zusammen ist der Komplex in der Lage, das Retinoblastom-Protein (pRb) zu phosphorylieren.4. Phosphoryliert verursacht pRb eine verstärkte Expression von Cyclin E.5. Im Komplex im CDK2 phosphoryliert Cyclin E das pRb ein weiteres Mal.6. Mehrfach phosphoryliert gibt pRb den Transkriptionsfaktor E2F frei. Er sorgt dafür, dass die für die S-Phase benötigten Gene aktiviert werden.
Das Retinoblastom-Protein (pRb) liegt im Zellkern vor. Im nicht phosphorylierten Zustand bindet es den Transkriptionsfaktor E2F. So gebunden ist er nicht in der Lage, die Gene für Replikationsproteine und Cycline zu aktivieren. Wird das pRb jedoch durch verschiedene Cyclin/CDK-Komplexe phosphoryliert, löst sich es sich und E2F kann seine Aufgabe ausführen.Bildhaft kann man sich pRb als Wegfahrsperre vorstellen. Das Auto, das losfahren soll, entspricht E2F. Die Phosphorylierungen sind die Schlüssel der Wegfahrsperre, die das Auto befreien.
Hemmung des G1/S-Übergangs
Der soeben beschriebene Ablauf kann auf verschiedene Arten blockiert werden. Dazu kommen sogenannte Tumorsuppressorgene zum Einsatz.
Das Genprodukt von Tumorsuppressorgenen verursacht bei DNA-Schäden eine Hemmung des Zellzyklus oder den kontrollierten Zelltod (Apoptose). Beispiele für Tumorsuppressorgene sind:
- p53 (trägt auch den Titel “Wächter des Genoms”)
- pRb
- p16
- p21
Liegen DNA-Schäden vor (z. B. Doppelstrangbrüche) wird p53 von einem Enzym mit dem komplizierten Namen “Ataxia Telangiectasia Mutated”, kurz ATM, phosphoryliert. ATM fungiert als Signal-Überträger bei Vorliegen von Fehlern in der DNA. Das nun aktivierte p53 fördert die Expression von p21. p21 hemmt den Cyclin E/CDK2-Komplex. Zusammen mit p16, das kompetitiv CDK4 bzw. CDK6 verdrängt, kann die Phosphorylierung von pRb und somit die Freigabe von E2F verhindert werden. Die S-Phase kann nicht eingeleitet werden.
G2/M-Kontrollpunkt
Der nächste Kontrollpunkt des Zellzyklus befindet sich nach der G2-Phase. Hier werden kontrolliert:
- geeignete Umweltbedingungen
- richtig abgelaufene DNA-Replikation
Ablauf G2-/M-Übergang
1. Zunächst kommt es zur Ansammlung von Cyclin B, welches an CDK1 bindet. Zusammen bezeichnet man sie auch als Mitose-stimulierenden Faktor (MPF).2. Cyclin B/CDK1 muss durch die Phosphatase cdc25 aktiviert werden. Sie entfernt eine Phosphatgruppe von CDK1 und kann als Schlüsselenzym für die Mitose angesehen werden.3. Auf diese Weise aktiviert, kann MPF verschiedene Proteine phosphorylieren, die die Mitose einleiten.
Hemmung des G2/M-Übergangs
Der Übertritt in die Mitose kann teilweise ähnlich verhindert werden, wie in der vorangegangenen Phase. Auch hier wird der ATM-p53-p21-Weg wirksam, nur dass diesmal der Komplex aus Cyclin B und CDK1 gehemmt wird. ATM kann außerdem Chk1/2 (Checkpoint Kinase) phosphorylieren. Dieses phosphoryliert cdc25. Ohne die Phosphatase kann Cyclin B/CDK1 gar nicht erst aktiviert werden.
Metaphase-Kontrollpunkt
Der Metaphase-Kontrollpunkt wird auch Spindel-Checkpoint genannt. Er dient der Kontrolle, ob alle Chromosomen in der Teilungsebene fixiert sind, bevor die Schwesterchromatiden durch den Spindelapparat voneinander getrennt werden.Er läuft wie folgt ab:1. Sind die Chromosomen korrekt angeordnet, wird APC aktiviert.
APC, kurz für “Anaphase-Promoting Complex”, ist ein Enzymkomplex, der Ubiquitin an Moleküle anhängen kann. Ubiquitin ist ein Signalprotein, das den Abbau eines Proteins einleiten kann. Den Prozess der Übertragung von Ubiquitin bezeichnet man als Ubiquitinierung.
2. APC ubiquitiniert Securin. Dieses löst sich vom Enzym Separase und wird abgebaut.3. Die frei gewordene Separase spaltet Cohesin, das zuvor die Schwesterchromatiden zusammenhielt. Nun können sie sich voneinander lösen und zu den Zellpolen gezogen werden.
Zellzyklus – medizinische Bedeutung der Kontrollpunkte
Es wurde bereits deutlich, dass Checkpoints des Zellzyklus unbegrenztem Wachstum von Zellen entgegenwirken können. Dies ist wichtig, weil die unkontrollierte Vermehrung von mutierten Zellen die Grundlage einer Krebserkrankung darstellt.Krebs kann durch ganz verschiedene Faktoren getriggert werden. Dazu gehören Mutationen, die Protoonkogene oder Tumorsuppressorgene betreffen. Tumorsuppressorgene wie p53 hast Du bereits kennengelernt: Sie können einen Stopp des Zellzyklus herbeiführen. Durch eine loss-of-function Mutation können sie ihre Aufgabe jedoch nicht weiter ausführen und das Risiko für die Entstehung bösartiger Zellneubildungen wird erhöht.Auch Protoonkogene spielen bei der Ausbildung von Krebs potenziell eine wichtige Rolle.
Das Genprodukt von Protoonkogenen fördert das Zellwachstum. Sind Protoonkogene dauerhaft aktiviert, wird das Wachstum nicht mehr kontrolliert eingeleitet und die Tumorentstehung wird begünstigt.Beispiele für Protoonkogene sind:
- MYC (Transkriptionsfaktor für Cyclin D und E2F)
- RAS (Ein G-Protein in der Signalkaskade, die normalerweise durch Bindung eines Wachstumsfaktors angestoßen wird. Mutationen können eine unabhängige Aktivierung auslösen)
- Cyclin D, Cyclin E
Im Fall von Protoonkogenen wirken sich gain-of-function Mutationen, also Aktivitätssteigerungen, negativ auf das Krebsrisiko aus. Genauso können auch Rezeptoren für Wachstumsfaktoren mutiert sein und unabhängig von äußerer Steuerung den Zellzyklus in Gang setzen.
Zellzyklus – Das Wichtigste
- Der Zellzyklus besteht aus Interphase und M-Phase.
- Die Interphase lässt sich in G1-Phase, S-Phase und G2-Phase gliedern.
- Zellen, die sich vorerst nicht weiter teilen, treten in die G0-Phase ein (z. B. Leber- und Nervenzellen).
- Die M-Phase besteht aus Mitose (Kernteilung) und Zytokinese (eigentliche Zellteilung).
- Phasen der Mitose sind: Prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase und Telophase.
- Zwischen den verschiedene Abschnitten der Interphase befinden sich Kontrollpunkte, an denen der Zellzyklus bei Vorliegen von DNA-Schäden angehalten werden kann. So wird unkontrolliertes Wachstum verhindert.
- Ein Umgehen der Checkpoints des Zellzyklus begünstigt die Entstehung von Krebs.
Nachweise
- viamedici.thieme.de: Interphase, Mitose und Zellzykluskontrolle. (16.06.2022)
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