Histone sind Proteine und essentiell für Menschen. Trotz ihrer geringen Größe sind sie entscheidend für den Schutz und die Kompartimentierung der DNA, dem Träger der Gene. Die DNA ist auf Zellebene ein großes Molekül. Trotzdem liegt sie bei Menschen und Tieren aber im kleinen Zellkern. Damit die DNA in den Zellkern passt, muss sie also entsprechend verpackt sein. Diese Verpackung sichern die Histone.
Histone Aufgaben
Wie bereits erwähnt, sind Histone sehr wichtig für die Verpackung der DNA. Allerdings ist das Vorkommen von Histonen nicht nur auf den Menschen begrenzt. Sie sind in allen Eukaryoten and der kompakten Zusammenlagerung der DNA beteiligt. Sie haben aber auch noch andere Funktionen, die in diesem Artikel näher behandelt werden.
Verpackung der DNA durch Histone
Die Hauptaufgabe der Histone liegt in der Verpackung der DNA. Diese Rolle ist entscheidend, da so die DNA als Träger der Gene um das etwa 40.000fache verkleinert und zusammengefaltet werden kann. Diese Faltung der DNA durch Histone nennt man Komprimierung oder Kondensation. Die stark kondensierte DNA bezeichnet man auch als Heterochromatin.
Das Heterochromatin besteht aus mehreren Histonoktameren, um die ein DNA-Abschnitt gewickelt ist. Ein Oktamer besteht aus acht Histonen. Diese Einheit wird als Nukleosom bezeichnet. Die Kondensierung der Nukleosomen-Kette ergibt dann das fadige Chromatin, welches sich zum Chromosom kondensieren lässt. Dies ist in Abbildung 1 dargestellt.
Der Weg der Kondensation lautet :
Doppelhelix --> Nukleosom --> Chromatin --> Chromosom
Abbildung 1: Hier noch einmal der Weg der Aufwicklung der DNA. Diese wäre ohne die Histone nicht möglich
Einwicklung der DNA durch Histone
Die DNA als Gen-Träger im Zellkern nicht einfach willkürlich gefaltet. Durch Proteine, hauptsächlich Histone, hat alles eine geregelte Struktur. Dabei wickeln die Histone die DNA im Zellkern ein. Dies geschieht sehr regelmäßig. Pro Histon sind 1,65 Spiralwindungen der DNA um das Histon gewickelt. Diese Größe entspricht etwa 146 Basenpaaren der DNA.
Histone Aufbau
Nachdem Du einen Überblick über die Aufgaben der Histone bekommen hast, folgt nun der Aufbau. Dieser hängt dabei unweigerlich mit den Aufgaben der Proteinen der Histone zusammen. Stichwort: Struktur und Funktion gehören zusammen.
Grundbegriffe zu den Histonen
Zunächst ist es wichtig, die Zusammensetzung zwischen Histon und DNA zu verstehen. Diese ist in Abbildung 2 dargestellt. Ein Histon in Kombination mit einem verbundenen DNA Stück wird Core-Partikel genannt.
Im Normalfall enthält ein Komplex acht Histone. Um diesen wickelt sich die DNA. Dieser Komplex wird als das Histonoktamer bezeichnet. Der Komplex aus dem Histonoktamer und der DNA nennt man Nukleosom. Als gibt es als letzten wichtigen Begriff den DNA-Abschnitt, der zwei Nukleosome miteinander verbindet. Diesen bezeichnet man als Linker-DNA.
Abbildung 2: Hier der schematische Aufbau eines Histon Oktamers
Nun die Begriffe noch einmal kurz zusammengefasst:
- Histon + DNA Stück = Core-Partikel
- Histon + DNA = Nukleosom
- 8 Histone = Histon-Oktamer
- DNA Abschnitt zwischen zwei Nukleosomen = Linker-DNA
Die Ladung der Histone
Histone lagern sich so gut an die DNA an, weil sie positiv geladen sind. Deswegen interagieren sie perfekt mit der negativ geladenen DNA, beziehungsweise den Chromosomen. Die positive Ladung der Histone hängt mit ihrer Aminosäure-Zusammensetzung zusammen. Histone tragen nämlich auffällig viele Lysin- und Argininreste. Diese basischen, proteinogenen Aminosäuren sorgen dann insgesamt für die positive Ladung der Histone, da sie unter neutralen Bedingungen Protonen aufnehmen.
Besonderheiten der Histon-Gene
Histon-Gene sind evolutionär sehr alte Moleküle und kommen in diversen Lebewesen vor. Deswegen weisen diese Histon-Gene einige Besonderheiten auf, die im Folgenden aufgeführt werden.
Struktur der Histon-Gene
Die Sequenz der Histon-Gene auf der DNA, beziehungsweise dem Chromosom, liegen hochkonserviert in Clustern vor.
Gene bezeichnet man als konserviert, wenn sich deren DNA-Sequenz während der Evolution kaum geändert hat.
Dabei ist besonders, dass zwischen den Histon-Genen auf dem Chromatin, beziehungsweise den Chromosomen, keine Introns vorliegen. Diese nichtcodierenden Abschnitte werden normalerweise vor der Translation herausgeschnitten.
Histon mRNA
Wie Du schon gelernt hast, besitzen Histon-Gene keine Introns. Daher entfällt der Schritt des Splicens.
Als Splicen oder Splicing bezeichnet man die Entfernung nichtcodierender DNA-Abschnitte (Introns) aus der mRNA. Vor dem Splicen bezeichnet man die entsehende RNA als pre-mRNA.
Die RNA, die bei der Transkription der Histone entsteht ist bereits eine mRNA, die nicht weiter modifiziert werden muss. Anders als die meisten mRNAs wird sie an ihrem 3'-Ende auch nicht polyadenyliert, erhält also keinen Poly-A-Schwanz.
Normalerweise bekommt jede mRNA einen Schwanz aus etwa zehn Adeninen. Dieser wird auch als Poly-A-Schwanz bezeichnet. Der Schwanz befindet sich am 3'-Ende (sprich: Drei-Strich-Ende). Die mRNA wird im Ribosom vom 5'- zum 3'-Ende in Aminosäuren übersetzt (Translation). Die Funktion des Poly-A-Schwanzes ist noch nicht völlig klar. Er scheint jedoch die Stabilität der mRNA zu erhöhen und deren Translation zu erleichtern.
Expression der Histon-Gene
Die Histon-Gene werden kontinuierlich abgelesen (exprimiert). Die Expression steigert sich jedoch in der S-Phase des Zellzyklus.
Dies ist die Phase, bei welcher sich die DNA und damit die Chromosomen verdoppeln. Das ist natürlich insofern sinnvoll, als dass man nur bei einer Erhöhung der DNA Menge wieder mehr Verpackungsmaterial zur Formung des Chromatins in Form von Histonen benötigt.
Haupt-Histon-Proteine
Wie schon im oberen Abschnitt des Artikels erwähnt, gibt es verschiedene Klassen von Histonen und Histon-Proteinen. Die fünf Haupt-Histon-Proteine dabei sind :
- Histon H2A
- Histon H2B
- Histon H3
- Histon H4
- Histon H1 (manchmal auch H5).
Dabei kann man diese fünf Histon-Proteine einteilen in die Klasse der Kernhistone ( = core histones) und die Klasse der Verbindungshistone ( = linker histones). Die Histon-Proteine der Kernhistone sind die Histone H2A, H2B, H3, und H4. Die Histon-Proteine der Verbindungshistone dagegen das Histon H1 (beziehungweise H5).
Die Kernhistone
Die Proteine der Kernhistone sind am Aufbau des Nukleosoms beteiligt. Sie sind im Zellkern und damit im Chromatin, beziehungsweise Chromosom am häufigsten vertreten. Dabei lagern sich nur bestimmte Histonpaare zu zweit zusammen. Dies sind einerseits die Proteine H2A mit H2B und anderseits H3 mit H4.
Diese Protein-Paare nennt man Dimere. Zwei Dimere lagern sich zu einem Tetramer (also insgesamt vier Kernhistone) zusammen. Dabei bilden die Protein-Dimere der gleichen Sorte, also zum Beispiel H2A und H2B Dimere mit H2A und H2B Dimeren.
Nun lagern sich diese Tetramere zu dem oben genannten Histon Oktamer zusammen. Die Oktamere formen dann mit der DNA einen Chromatin-Faden und damit das Chromosom im Zellkern.
Das Verbindungshiston
Das Verbindungshiston H1 hat eine andere Aufgabe als die Kernhistone. Es ist wichtig für die Ausbildung der Chromatin-Faser. Diese Fasern ermöglichen es letztendlich, dass die DNA noch viel enger zusammengefaltet (komprimiert) werden kann.
Abbildung 3: Der typische Aufbau eines Histon Oktamers
Histonmodifikationen
Das Wort Modifikation beschreibt die Veränderung, Regulation oder Beeinflussung von bestimmten Faktoren. Da Histone Proteine sind, können sie auf unterschiedlichste Weise modifiziert werden. Wenn die Histone als DNA-komprimierende Proteine modifiziert werden, hat dies letztendlich einen Einfluss auf die Struktur und Regulation der DNA und damit auch auf den Organismus.
Durch die Regulation kann die DNA beispielsweise eine lockere Struktur annehmen, ist dadurch besser zugänglich und kann leichter bei der Transkription abgelesen werden.
Dies kannst Du Dir ein bisschen wie eine Perlenkette vorstellen, bei der Du einen ganz bestimmten Anhänger aus der Mitte herausnehmen möchtest. Wenn nun ein Ketten-Knäuel vorliegt, kommst Du an den gewünschten Anhänger schwer heran.
Wenn die Kette jedoch gelockert wird und nicht so dicht verpackt ist, kommst Du leichter an Deinen gewünschten Teil. So funktioniert das auch mit den Enzymen an der DNA: je lockerer diese vorliegt, desto leichter kann sie abgelesen (transkribiert) werden. Dadurch steigt also die Transkriptionsrate.
Posttranslationale Modifikationen
Durch die Komprimierung der DNA im Zellkern durch die Histone, ist es für Enzyme oder andere Faktoren schwieriger an diese und deren Gene heranzukommen. Nun gibt es aber eine Reihe an Histon-Veränderungsmöglichkeiten (Histon-Modifikationen), welche diese Komprimierung und damit die DNA-Zugänglichkeit beeinflussen. Zu den wichtigsten Histonmodifikationen zählen die Acetylierung, Methylierung und Phosphorylierung. Acetylierungen lockern die dicht gepackte DNA auf. Durch weniger Komprimierung können Gene besser abgelesen werden. Bei Methylierungen und Phosphorylierung hängt der Effekt - also entweder Auflockerung oder stärkere Kompression - von der modifizierten Aminosäure ab.
Die derzeitige Forschung geht von einer Art Histon-Code aus. Laut dieser Theorie sind Histone an der Erkennung von neuer und alter DNA beteiligt. Dadurch könnten sich neue Therapiemöglichkeiten, besonders in Bezug auf Krebstherapien, ergeben.
In den folgenden Kapiteln wird näher auf die Arten der Histon-Modifikationen eingegangen.
1. Die Histon-Methylierung
Die Regulation durch die Methylierung der Histone findet an den basischen Aminosäureresten der Proteine statt. Dabei handelt es sich, wie bereits erwähnt, um die proteinogenen Aminosäuren Lysin und Arginin.
Auswirkungen der Histon-Methylierung
Die Aminosäuren der Proteine werden nun so verändert, dass sie sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf das Ablesen der DNA haben. Die Histon-Methylierung sorgt für die Regulation der Transkription der DNA, sodass diese teils besser und teils schlechter abgelesen (transkribiert) werden kann.
Die Werkzeuge der Histon-Methylierung
Die Regulation der Histon-Methylierung kommt durch verschiedene Enzyme zustande. Die Methylierung der Histone wird durch Histonmethyltransferasen begünstigt beziehungsweise katalysiert. Gegenspieler (Antagonisten) sind die Histonmethylasen. Sie machen diese Methylierung der Histone rückgängig und schaffen so eine Möglichkeit der Regulation.
2. Die Histon-Acetylierung
Im Gegensatz zur Histon-Methylierung findet die Histon-Acetylierung ausschließlich an den Lysin-Resten der Proteine statt. Dies ist eine weitere Regulation, indem die Ladung der Lysin-Reste durch den Vorgang der Acetylierung neutralisiert wird.
Auswirkungen der Histon-Acetylierung
Durch die Neutralisation der Lysin-Reste werden die elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen den Histonen und dem DNA-Rückgrat herabgesetzt. Die Herabsetzung dieser anziehenden Wechselwirkung hat zur Folge, dass nun die DNA besser angesteuert und transkribiert werden kann. Die Acetylierung begünstigt dadurch das Andocken von Transkriptionsfaktoren an die DNA.
Die Werkzeuge der Histon-Acetylierung
Wie bei der Methylierung gibt es auch bei der Histon-Acetylierung Enzyme, welche die Regulation der Proteine ermöglichen. Dies sind hier zur Ausführung der Acetylierung die Histonacetyltransferasen. Gegenspieler dazu sind die Histondeacetylasen. Diese Enzyme sorgen für die Entfernung der Acetylreste an den Proteinen.
3. Die Histon-Phosphorylierung
Die letzte Modifikation ist die Histon-Phosphorylierung. Diese findet ausschließlich an Aminosäuren statt, welche eine Hydroxylgruppe in der Seitenkette tragen. Eine Hydroxylgruppe besteht aus einem Wasserstoff- und einem Sauerstoffatom und wird deswegen als "OH-Gruppe" bezeichnet. Die Histon-Phosphorylierung kann, wie die Histon-Methylierung, sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf die Regulation der Transkription haben.
Histone - Das Wichtigste
Histone sind Proteine und dienen der Komprimierung der DNA im Zellkern.
Die DNA-Verpackung (Kondensation) reicht von der Doppelhelix über die Nukleosomen bis zum Chromatin und schließlich zum Chromosom.
Die Transkription wird durch Histone beeinflusst.
Die für Histone codierenden Gene sind sehr alt und beinhalten keine Introns.
Es gibt unterschiedliche Histon-Proteine und Klassen (Kern- oder Verbindungshistone).
Es gibt drei Möglichkeiten, Histone zu modifizieren (Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung).
Eine Modifikation der Histone führt zu einer Regulation der Transkription.
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