Damit Dein Gehirn täglich neue Informationen speichern kann, muss es in der Lage sein, sich ständig zu verändern und anzupassen. Dabei hilft die Langzeitpotenzierung, ein zentraler Mechanismus der Gedächtnisbildung und ein Modell für synaptische Plastizität. Im Rahmen der Langzeitpotenzierung erhöht die verstärkte Nutzung von Synapsen die langfristig die Effizienz der Übertragung.
Langzeitpotenzierung – Definition
Synaptische Plastizität beschreibt die Anpassung des Nervensystems an unterschiedlich intensive Nutzung. Dabei können unter anderem neue Synapsen entstehen, nicht benötigte Synapsen abgebaut oder Verbindungen neu geordnet werden.
Langzeitpotenzierung (kurz LTP) ist eine Möglichkeit, wie neuronale Plastizität stattfinden kann.
Prozesse der Langzeitpotenzierung können überall im Nervensystem ablaufen. Besonders wichtig sind sie jedoch im Hippocampus, der Funktionen beim Lernvorgang übernimmt.
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Langzeitpotenzierung – Synapse
Um zu verstehen, wie Langzeitpotenzierung abläuft, solltest Du mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Synapsen vertraut werden. Besonders wichtig für synaptische Plastizität sind die verschiedenen Rezeptoren und Transmitter, die die Weiterleitung eines elektrischen Signals ermöglichen.
Die nächsten Abschnitte behandeln die Grundlagen zu Synapsen und Neurotransmittern im Groben. Details zur Neurotransmission findest Du in weiteren StudySmarter Artikeln zum Thema Neurobiologie.
Aufbau und Funktion Synapse
Synapsen bestehen im Wesentlichen aus zwei Abschnitten: der Präsynapse (Teil des vorgeschalteten Neurons) und der Postsynapse (Teil des nachgeschalteten Neurons). Dazwischen befindet sich der synaptische Spalt.
Hier beschrieben werden chemische Synapsen, im Körper befinden sich allerdings auch elektrische Synapsen. Sie benötigen keine Neurotransmitter, sondern leiten die elektrische Erregung direkt über Ionenkanäle weiter.
Die Funktion von Synapsen ist die Kommunikation, genauer gesagt die Erregungsweiterleitung zwischen zwei Zellen, oft zwischen Neuronen. Ein Aktionspotenzial, das über das erste Neuron fortgeleitet wird, führt an der Präsynapse zu einem Calciumeinstrom. Dieser verursacht die Ausschüttung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt.
An der Postsynapse können die Neurotransmitter (abhängig von Art, Konzentration und Rezeptor) ihre spezifische Wirkung entfalten, bevor sie zur Beendigung der Erregung wieder aus dem synaptischen Spalt entfernt werden. Bei erregenden Synapsen entsteht im postsynaptischen Neuron währenddessen ein sogenanntes exzitatorisches postsynaptisches Potenzial, kurz EPSP.
Exzitatorische postsynaptische Potenziale (EPSPs) entstehen an der postsynaptischen Membran, nachdem es, ausgelöst durch die Bindung von Neurotransmittern, zum Einstrom von Kationen (z. B. Natrium) kam. Sie haben jeweils eine feste Amplitude von einigen mV und bilden die Grundlage zur Entstehung eines Aktionspotenzials, das weiter fortgeleitet werden kann.
Die klassische Unterscheidung zwischen erregenden und inhibierenden (hemmenden) Neuronen beruht nicht primär auf besonderen Eigenschaften der Nervenzelle, sondern auf den vorliegenden Neurotransmittern und den Rezeptoren der Postsynapse.
Ein Vorteil der Kopplung von Neuronen über Synapsen ist die Variabilität von Verschaltungen. Durch die Kombination von verschiedenen erregenden und hemmenden Neuronen in Netzwerken werden vielfältige Möglichkeiten für Regulation und Verrechnung der weiterzuleitenden Informationen geschaffen.
Neurotransmitter
Für ungefähr 80 % der neuronalen Aktivität sind erregende Neurone verantwortlich, die meist den Neurotransmitter Glutamat nutzen. Inhibierende Neurone, die entsprechend ca. 20 % ausmachen, funktionieren in der Regel mithilfe von GABA. Die beiden Neuronentypen mit ihren Transmittern bilden die Grundlagen der basalen Neurotransmission.
Basale Neurotransmission umfasst die Neurone und Transmitter, die die Grundlage koordinierter neuronaler Aktivität bilden. Das sind im Wesentlichen erregende und hemmende Neurone mit ihren Transmittern.
Auch für die Langzeitpotenzierung spielt Glutamat mit Abstand die größte Rolle.
Glutamat ist ein exzitatorischer (erregender) Neurotransmitter im Nervensystem. Gleichzeitig handelt es sich um eine Aminosäure, die Bestandteil von Proteinen sein kann.
Weitere wichtige Neurotransmitter sind z. B. Serotonin, Dopamin, Acetylcholin und Histamin. Einige von ihnen wirken als sogenannte modulatorische Neurotransmitter. Das bedeutet, sie beeinflussen die basale Neurotransmission, indem sie an verschiedenen Rezeptoren Einfluss auf die Wirkungsstärke von beispielsweise GABA oder Glutamat nehmen. Dadurch wird eine noch größere Variabilität der Übertragung erreicht.
Glutamat Rezeptoren
Die für die Langzeitpotenzierung relevanten Rezeptoren befinden sich in der Membran der Postsynapse. Glutamat kann an verschiedenen Typen von Rezeptoren wirken, dazu gehören die AMPA- und die NMDA-Rezeptoren. Bei beiden handelt es sich um ionotrope Rezeptoren.
Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle. Das heißt, bei Bindung eines Liganden (z. B. Neurotransmitter wie Glutamat) öffnet sich eine Membranpore, durch die Ionen einströmen können.
Die Art der Ionen, die durch den Kanal gelangen können, ist vom Rezeptor abhängig. Sie können sowohl selektiv nur bestimmte Ionen passieren lassen als auch unspezifisch für viele Ionen öffnen.
AMPA-Rezeptoren
Bei AMPA-Rezeptoren handelt es sich um unspezifische Kationenkanäle. Bei Bindung von Glutamat kann also theoretisch jede Art von positiv geladenen Ionen in die Zelle strömen. Welche Ionen genau passieren können, ist allerdings dennoch vom Subtyp abhängig. Vor allem sind sie durchlässig für Natrium-Ionen, weniger für Calcium-Ionen.
So wie auch Glutamat den häufigsten Neurotransmitter im Nervensystem darstellt, sind auch AMPA-Rezeptoren am meisten zu finden.
NMDA-Rezeptor
Weitere Glutamatrezeptoren stellt die Gruppe der NMDA-Rezeptoren. Die Ionenkanäle sind ebenfalls nicht selektiv für Kationen, ihre Durchlässigkeit für Calcium ist allerdings viel höher als die der AMPA-Rezeptoren.
Meistens werden sie von Magnesium-Ionen blockiert, sodass kein Ionenfluss stattfinden kann. Die normale neuronale Grundaktivität ist nicht ausreichend, um das Magnesium aus dem NMDA-Rezeptor zu lösen, weshalb oft nur die AMPA-Rezeptoren aktiviert werden.
Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren durch ausreichend hohe Aktivität ist zentraler Bestandteil der LTP.
Synaptische Übertragungsstärke
Nun kennst Du die wichtigsten Elemente, die zur synaptischen Übertragung benötigt werden. Im Rahmen der synaptischen Plastizität, und somit der Langzeitpotenzierung, kann mit ihrer Aktivität Einfluss auf die synaptische Übertragungsstärke genommen werden.
Synaptische Übertragungsstärke beschreibt die unterschiedlich großen Auswirkungen eines Aktionspotenzials auf das postsynaptische Neuron.
Die synaptische Übertragungsstärke lässt sich auch vereinfacht mit einer Formel darstellen:
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Dabei entspricht N der Anzahl der Freisetzungsstellen für Neurotransmitter, p der Freisetzungswahrscheinlichkeit und q der Amplitude des entstehenden Stroms, die mit der Anzahl der aktivierten Rezeptoren steigt. Die einzelnen Parameter beziehen sich also auf verschiedene Ebenen der synaptischen Übertragung, die im Rahmen der LTP optimiert werden können.
Wird durch Langzeitpotenzierung die Effektivität der synaptischen Übertragung vergrößert, erhöht dies die synaptische Übertragungsstärke.
Langzeitpotenzierung – Ablauf
Bei der Langzeitpotenzierung läuft nicht nur ein einziger Mechanismus ab. Stattdessen gliedert sie sich auf molekularer Ebene in mehrere Stufen und Reaktionen, die an verschiedenen Stellen der Synapse ansetzen. Konkret lassen sich die frühe und die späte Langzeitpotenzierung unterscheiden.
Frühe Langzeitpotenzierung
Die verschiedenen Rezeptoren, an denen Glutamat wirken kann, hast Du bereits kennengelernt: AMPA- und NMDA-Rezeptoren. Bei normaler Grundaktivität werden nur die AMPA-Rezeptoren angesprochen. Es wird zwar ein EPSP ausgelöst, seine Amplitude unterscheidet sich jedoch noch nicht von anderen.
Erst bei erhöhter Aktivität, wenn verstärkt Salven von Aktionspotenzialen in der Präsynapse eintreffen, können die Magnesium-Ionen aus den NMDA-Rezeptoren gelöst werden. Sie sind nun nicht mehr blockiert und können sich an der Übertragung beteiligen.
NMDA-Rezeptoren gehören zu den Koinzidenzdetektoren. Das bedeutet, die Blockade löst sich in dem Moment, wo Prä- und Postsynapse gleichzeitig oder kurz nacheinander erregt werden. Dies ist bei starker Nutzung der synaptischen Verbindung der Fall. Die starke Erregung der Postsynapse ist durch die AMPA-Rezeptoren gegeben, die zuerst öffnen.
Wie auch durch AMPA-Rezeptoren kann Natrium in die Zelle strömen, vor allem aber gelangt Calcium durch die Ionenkanäle. Dieses Calcium setzt nun mehrere intrazelluläre Prozesse in Gang:
- Bindung von Calcium an Calmodulin, ein regulierendes Protein, das im Körper in Verbindung mit Calcium vielfältige Funktionen übernehmen kann. Calmodulin kann die sogenannte CaM-Kinase II aktivieren.
- Die CaM-Kinase II verfügt über die Fähigkeit, AMPA-Rezeptoren zu phosphorylieren, und zwar sowohl in der Zellmembran, als auch in den Vesikeln, wo die Rezeptoren noch auf ihren Einbau warten. Letztere werden durch die Phosphorylierung verstärkt in die Membran eingebaut. Die bereits verwendeten Rezeptoren erhöhen dadurch ihre Affinität (Bindungsneigung) zu Glutamat.
- Die Stickstoffmonoxidsynthetase wird aktiviert, es entsteht Stickstoffmonoxid (NO), das in der Präsynapse die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen heruntersetzt. Da der Ausstrom von Kalium normalerweise das Ende der durch Natrium ausgelösten Depolarisation bewirkt, wird die Repolarisation durch das NO herausgezögert. Das Signal hält vergleichsweise länger an.
Zusammengefasst steigert die frühe Langzeitpotenzierung die Empfindlichkeit der Postsynapse für die ausgeschütteten Neurotransmitter. Außerdem werden durch das ausgeschüttete Stickstoffmonoxid auch mehr Transmitter in den synaptischen Spalt entlassen. Das EPSP erhöht sich.
In diesem Fall bezeichnet man Stickstoffmonoxid auch als retrograden Botenstoff, denn er diffundiert von der Postsynapse in die Präsynapse und entfaltet dort seine Wirkung. In Bezug auf die Weiterleitungsrichtung bewegt das Molekül sich also rückwärts (retrograd).
Die frühe Langzeitpotenzierung kann schon nach wenigen Minuten einsetzen, ist dafür in ihrer Wirkung aber auf etwa zwei Stunden begrenzt.
Bezogen auf die Formel der synaptischen Übertragungsstärke wirkt sich die frühe LTP vorrangig auf q, also den Strom, aus.
Späte Langzeitpotenzierung
Die späte Langzeitpotenzierung folgt einem anderen Mechanismus und setzt erst nach Stunden erhöhter Aktivität ein. Dafür kann ihre Wirkung sogar dauerhaft anhalten.
Auch hier ist wesentlich die höhere Calciumkonzentration für die molekularen Veränderungen verantwortlich. Diesmal wird jedoch auf der Ebene der Proteinbiosynthese auf die Übertragungsstärke Einfluss genommen.
- Wie bei der frühen LTP bindet Calcium an Calmodulin. Über einen Anstieg von cAMP (ein Signalstoff in diversen intrazellulären Signalkaskaden) vermittelt sie die Aktivierung der Proteinkinase A.
- Proteinkinase A phosphoryliert bzw. aktiviert den Transkriptionsfaktor CREB.
- CREB fördert als Transkriptionsfaktor die Genexpression von weiteren Synapsen und Kanälen. Das bedeutet, die späte Langzeitpotenzierung wirkt auch auf der Ebene der Proteinbiosynthese, was die langfristige Wirkung mit erklärt.
Darüber hinaus werden weitere Umbauvorgänge auf neuronaler Ebene gefördert. Es kann beispielsweise zur Aktivierung von zuvor nicht genutzten Synapsen kommen. Zusätzliche Neurotransmitter können sich überdies steigernd auf die Calciumkonzentration in der Präsynapse auswirken.
Die späte LTP hat also eine deutlich breitere Wirkung als die Frühphase. Bei Neubildung von Synapsen erhöht sich das N in der Formel, da sich die Anzahl der Freisetzungsstellen steigert. Wird eine weitere Steigerung des präsynaptischen Calciums erreicht, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass Transmitter in den synaptischen Spalt gelangen (Freisetzungswahrscheinlichkeit p).
Nach abgelaufener Langzeitpotenzierung ist die Amplitude des sonst immer gleich großen EPSPs erhöht. Folglich kommt es auf die gleichen Reize zu einer stärkeren Reaktion.
Langzeitdepression
Wenn die Übertragungseffizienz erhöht werden kann, ist auch das Gegenteil möglich. Wird die Übertragungsstärke durch bestimmte neuronale Aktivität heruntergefahren, spricht man von Langzeitdepression.
Sie wird durch verringerte Nutzung der Neurone eingeleitet. Ist die Calciumkonzentration gering, werden Phosphatasen aktiv, die AMPA-Rezeptoren dephosphorylieren. Dadurch sinkt ihre Affinität zu Glutamat wieder.
Die Funktion der Enzyme erkennst Du an ihrem Namen: Kinasen phosphorylieren, während Phosphatasen dephosphorylieren. Bei der Langzeitpotenzierung haben sie gegensätzliche Auswirkungen auf die Affinität der AMPA-Rezeptoren.
In einigen Fällen kann es durch diesen und weitere Mechanismen sogar zum Abbau der Synapse kommen.
Die in einem gewissen Rahmen ablaufende Reduktion von Synapsen ist kein medizinischer Notfall, sondern Teil von normalen neuronalen Reifungs- und Entwicklungsprozessen. Als Teil der neuronalen Plastizität wird unser Nervensystem ständig an Umweltreize angepasst. In manchen Phasen, wie bei Neugeborenen, ist das Nervensystem besonders sensibel und es werden die Grundsteine für viele künftige Fähigkeiten gelegt.
Langzeitpotenzierung – Hippocampus
Der Begriff Langzeitpotenzierung fällt meistens in Zusammenhang mit dem Hippocampus, einem Hirnareal, das wesentliche Funktionen beim Lernvorgang innehat. Weitere Aufgaben des Hippocampus liegen im Bereich der räumlichen Orientierung.
Zwar steht nicht fest, dass LTP unbedingt erforderlich für alle Lernprozesse ist, sie ist jedoch als wichtige Eigenschaft des Hippocampus nachgewiesen.
Langzeitpotenzierung ist nicht nur beim Lernen präsent. Sie trägt auch einen Teil zur Entstehung eines Schmerzgedächtnisses bei. Akute Schmerzen, die eine gewisse Zeit andauern, können so zur Verstärkung kleinster Signale führen. Ungefährliche Reize bewirken nun einen Schmerz, für den es eigentlich keine Ursache gibt. Dieser Schmerz kann sehr lange andauern, weshalb man von chronischem Schmerz spricht.
Aufbau Hippocampus
Der Hippocampus ist eine entwicklungsgeschichtlich sehr alte Struktur des Gehirns. Er befindet sich jeweils einmal im Temporallappen (entspricht dem Bereich an der Schläfe) jeder Gehirnhälfte. Es handelt sich um eine bogenförmige Struktur mit sichtbaren Vorwölbungen, die etwas an Zehen erinnern.
Das lateinische Wort Hippocampus bedeutet Seepferdchen, denn so lässt sich seine Form sehr treffend beschreiben, wenn man ihn aus dem Gehirn entfernt.
Verschiedene Abschnitte des Hippocampus lassen sich genauer abgrenzen:
- Gyrus dentatus: im Frontalschnitt am stärksten “eingedrehte” gezahnte Struktur
- Cornu ammonis: untergliedert in die Teile CA1–CA3, schließt sich an den Gyrus dentatus an
- Subiculum: folgt auf die CA1 Region des Cornu ammonis
Zusätzlich gibt es den entorhinalen Kortex, der zwar nicht direkt Teil des Hippocampus ist, aber in enger Beziehung mit ihm steht. Er leitet Erregungen aus anderen Teilen des Gehirns an den Hippocampus weiter, nur so können sie innerhalb seines Schaltkreises verarbeitet und schließlich abgespeichert werden.
Die einzelnen Strukturen sind über verschiedene Fasersysteme miteinander verbunden.
Der Hippocampus wird dem sogenannten limbischen System zugeordnet. Seine Bestandteile spielen eine wichtige Rolle bei Lernvorgängen, Emotionen und Antrieb.
Funktion Hippocampus
Kernaufgabe des Hippocampus ist die Übertragung von Informationen aus dem Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis. Ohne ihn können folglich keine neuen Gedächtnisinhalte mehr gespeichert werden.
Über den entorhinalen Kortex werden Informationen in Form von Erregungen auf den Hippocampus übertragen. Sie gelangen in den Gyrus dentatus und von dort aus zum Cornu ammonis, begonnen mit dem Areal CA3. Über CA1 verlassen die kortikalen Informationen das Cornu ammonis und können vom Subiculum wieder zurück in den entorhinalen Kortex geleitet werden.
Es ergibt sich ein Kreislauf. Abhängig von der Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin im Gehirn stehen verschiedene Signalwege zur Verfügung. Nur wenn die Konzentration niedrig ist, was in den meisten Schlafphasen der Fall ist, ist die Weiterleitung zu anderen Kortexarealen möglich. Es kann zur Gedächtniskonsolidierung kommen.
Gedächtniskonsolidierung bezeichnet die Übertragung von Inhalten aus dem Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis in Abhängigkeit von Transmitterkonzentrationen, die in verschiedenen Schlaf- und Wachphasen vorliegen. Relevant bei diesem Prozess sind Strukturen wie der Hippocampus und der Thalamus.
Langzeitpotenzierung findet wahrscheinlich überwiegend dann statt, wenn die Signalwege zur Konsolidierung noch verschlossen sind.
Vereinfacht kannst Du Dir die Rolle von Langzeitpotenzierung beim Lernen so vorstellen:
Du weißt sicher aus eigener Erfahrung, dass häufige Wiederholung von Lerninhalten sie immer tiefer in Dein Gedächtnis bringen. Dafür werden die gleichen Synapsen immer wieder und intensiver aktiviert. Die Verknüpfung wird stärker und es findet eine effektive Weiterleitung der Informationen statt.
Wirklich gefestigt wird das Gelernte schließlich im Schlaf, wenn die Neurotransmitter so konzentriert sind, dass die Weiterleitung aus dem Hippocampus möglich wird.
Langzeitpotenzierung – Das Wichtigste
- Langzeitpotenzierung (LTP) ist ein Modell für synaptische Plastizität, also ein Mechanismus, wie sich das Nervensystem an seine Nutzung anpasst.
- Bei der Langzeitpotenzierung wird die synaptische Übertragungsstärke erhöht.
- Der Ablauf der Langzeitpotenzierung kann in die frühe und späte LTP unterschieden werden
- Frühe LTP: Zusätzlich zu AMPA-Rezeptoren werden durch starke Nutzung einer Synapse auch NMDA-Rezeptoren geöffnet, dies bewirkt durch verschiedene Mechanismen eine erhöhte Empfindlichkeit der Präsynapse und ein insgesamt erhöhtes EPSP.
- Späte LTP: Durch Eingriffe auf der Ebene der Proteinbiosynthese können neue Synapsen und Kanäle ausgebildet werden.
- Bei verringerter neuronaler Aktivität kann eine Langzeitdepression eintreten.
- Langzeitpotenzierung spielt eine große Rolle im Hippocampus, der für das Lernen verantwortlich ist.
Nachweise
- viamedici.thieme.de: Neuronale Korrelate von Gedächtnis und Lernen. (20.07.22)
- viamedici.thieme.de: Limbisches System. (20.08.22)
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