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Das Immunsystem besteht aus einer Vielzahl von Abläufen und Mitspielern, die alle ein Ziel haben: die Abwehr von Krankheitserregern und die Erhaltung der Gesundheit eines Organismus. Das Komplementsystem trägt dazu bei, dass die vielen Mitspieler des Immunsystems schnell auf einen Krankheitsfall reagieren können.
Das Komplementsystem ist ein System aus Plasmaproteinen (Komplementfaktoren), das einen Teil des humoralen, angeborenen Immunsystems darstellt. Durch Interaktion mit Erregern führt es zu deren Abtötung und der Aktivierung weiterer Komponenten des Immunsystems.
Das Komplementsystem wirkt humoral, das heißt nicht zellulär, und ist nicht adaptiv. Es funktioniert also weitestgehend unabhängig vom immunologischen Gedächtnis und ist entsprechend nicht spezifisch auf bestimmte Erregerantigene ausgerichtet. Stattdessen wird seine Funktion über mehr als 20 Proteine vermittelt, die in einer Signalkaskade nacheinander aktiviert werden. Das Komplementsystem kann auf verschiedene Arten aktiviert werden und wirken.
Hast Du schon die Überblicksartikel zum Thema Immunsystem gelesen? Wenn nicht: Los geht’s! Die Artikel zu den Zellen des Immunsystems und der Immunantwort werden Dir helfen, das Komplementsystem und seine Bedeutung im Immunsystem besser zu verstehen.
Die wichtigsten Bestandteile des Komplementsystems sind die Komplementfaktoren, die in der Leber produziert werden und anschließend ins Blut gelangen. Zu Beginn handelt es sich bei ihnen noch um inaktive Vorstufen, die sogenannten Zymogene.
Je nachdem, über welchen Weg die Komplementfaktoren schließlich aktiviert werden, benennt man sie unterschiedlich: Proteine des klassischen Weges haben Namen von C1 bis C9, während Faktoren des alternativen Weges mit Buchstaben bezeichnet werden. Komplementfaktoren und ihre Aktivierung haben immer eine der folgenden drei Funktionen.
Unter Opsonierung versteht man eine "Markierung" von Erregeroberflächen, sodass diese besser von anderen Immunzellen erkannt und phagozytiert werden können.
Stell Dir die Opsonierung wie die Zuckerstreusel auf Eiscreme vor, nur eben für phagozytierende Abwehrzellen (Phagozyten). Sie erkennen und "essen" das Eis auch ohne, aber durch die Streusel wird es noch viel appetitlicher. Auf diese Weise funktioniert die Phagozytose, und somit die Erregerabwehr, deutlich effektiver.
Einige Komplementfaktoren bilden Poren in der Membran des Pathogens. Wasser und Ionen können dadurch ungehindert einströmen und die Bedingungen im Pathogen völlig durcheinander bringen. Durch die Schädigung der Zellmembran kommt es daher schließlich zur Zerstörung der Zelle, man spricht auch von Lyse. Vermittelt wird diese Funktion über einen Membranangriffskomplex, den Du weiter unten kennenlernen wirst.
Durch die Wirkung einiger Bestandteile des Komplementsystems als sogenannte Anaphylatoxine werden Botenstoffe freigesetzt, die Entzündungszellen anlocken.
Diese Botenstoffe werden auch als Chemokine bezeichnet. Durch ihre Freisetzung merken weiße Blutkörperchen (Leukozyten) wohin sie zu wandern haben, um ihre Aufgabe zu erfüllen. Dieser Vorgang wird auch als Chemotaxis bezeichnet: Die Leukozyten merken anhand der Konzentration der Chemokine, aus welcher Richtung diese stammen und bewegen sich daher in die Richtung höherer Chemokin-Konzentration. Auf diese Weise kann der Infektionsherd von den Leukozyten gefunden werden.
Neben den verschiedenen Wirkungen des Komplementsystems gibt es auch verschiedene Arten, wie es aktiviert werden kann. Diese Arten werden in drei Wege aufgeteilt: den klassischen Weg, den alternativen Weg und den Lektin-Weg. All diese Aktivierungswege haben gemeinsam, dass sie durch limitierte Proteolyse eingeleitet werden. Das heißt, dass die Komplementproteine in verschiedene Peptid-Untereinheiten gespalten werden und diese Untereinheiten dann ihren jeweiligen Wirkungen entfalten können.
Der Ablauf der Aktivierungen verläuft außerdem immer kaskadenartig. Die Spaltung eines Komplementproteins führt immer dazu, dass das nächste Komplementprotein involviert wird, also ein wenig so, als ob man eine Reihe von Dominosteinen anstößt.
Der klassische Weg wird meist über Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert.
Antikörper haben zwei Arme mit Bindungsstellen, die sich je nach Antikörper unterscheiden. Mit diesen können sie die unterschiedlichsten körperfremden Strukturen binden. Im Falle einer Infektion kann es sein, dass ein Antikörper eine passende Struktur auf der Oberfläche eines Erregers findet und bindet. Diese Struktur wird auch als Antigen bezeichnet. Dadurch wird dieser Erreger markiert und vom Rest des Immunsystems stärker beachtet und bekämpft. Mehr zu Antigen-Antikörper-Komplexen erfährst Du in den StudySmarter-Artikeln zu Antikörper und B-Zellen.
Eingeleitet wird die Kaskade vom Komplementfaktor C1. Dieser kann an einen Antikörper binden, der sich zuvor mit dem passenden Antigen an der Erregeroberfläche verbunden hat. Auch eine direkte Bindung an das Pathogen ist möglich, also ohne dazwischen geschalteten Antikörper. In diesem Fall spricht man von einer antikörperunabhängigen klassischen Komplementaktivierung.
Der Komplementfaktor C1 ist ein Komplex und besteht aus mehreren Untereinheiten:
Nach der Bindung an den Erreger kann C1 die limitierte Proteolyse der Komplementfaktoren C2 und C4 einleiten. Sie zerfallen in die Peptideinheiten C2a und C2b sowie C4a und C4b.
Die Spaltpeptide C4b und C2a lagern sich zusammen und bilden die sogenannte klassische C3-Konvertase (auch genannt C4b2a). Sie besitzt die Fähigkeit, den Komplementfaktor C3 in seine Untereinheiten C3a und C3b zu spalten.
Generell werden die Spaltpeptide so bezeichnet, dass man erkennt, welches der kleine und welches der große Teil ist. Die großen Abschnitte enden mit einem b (z. B. C4b), die kleinen mit einem a (z. B. C4a). Die einzigen Ausnahmen bilden der Komplementfaktor C2, dessen größeres Spaltprodukt als C2a bezeichnet wurde und der Komplementfaktor C1. C1 hat keine Spaltprodukte, sondern Untereinheiten, die als C1q, C1r und C1s bezeichnet werden.
Beim Lektin-Weg ist das sogenannte Mannose-bindende Lektin (kurz MBL) relevant. Es kommt im Blutplasma vor und kann an bestimmte Kohlenhydratreste an Erregeroberflächen binden. Dadurch werden MBL-abhängige Proteasen aktiviert, die MASPs. Auch sie können daraufhin die Komplementfaktoren C2 und C4 spalten, deren Spaltprodukte die klassische C3-Konvertase bilden.
Falls Dich das noch genauer interessiert, findest Du hier den genauen Ablauf der Spaltungen des Lektin-Wegs:
MBL oder eines von drei verschiedenen Ficolinen (strukturell fast identisch zu MBL) können Pathogene binden. Sie sind mit den MBL-abhängigen Proteasen MASP-1 und MASP-2 verbunden, die bei einer Pathogen-Bindung aktiviert werden.
Wie beim klassischen Weg können sich C4a und C2b dann zu einer C3-Konvertase zusammenlagern.
Für die Einleitung des alternativen Weges werden keine Antikörper benötigt. Stattdessen kann es vollkommen spontan zur Proteolyse des Komplementfaktors C3 zu C3a und C3b kommen. Andererseits kann der alternative Weg auch durch das C3b eingeleitet werden, das infolge des klassischen oder Lektin-Wegs bereits auf der Pathogen-Oberfläche zu finden ist.
Bindet C3b durch einen dieser beiden Fälle an Mikroorganismen, kommen auch die Faktoren B und D des alternativen Weges ins Spiel. Mit ihrer Hilfe wird der Komplex C3bBb gebildet, der als alternative C3-Konvertase bezeichnet wird. Sie erfüllt den gleichen Zweck wie die klassische C3-Konvertase, kann also weiteres C3 spalten.
Das gemeinsame Ziel der verschiedenen Aktivierungswege ist die Bildung eines Proteins, das C3 in C3b und C3a spalten kann: die C3-Konvertase. C3b und C3a haben wiederum verschiedene Funktionen und Auswirkungen, durch die die Signalkaskade im Komplementsystem fortgesetzt werden kann.
Nachdem bei der Aktivierung des Komplementsystems eine C3-Konvertase gebildet wurde, die zur Entstehung von C3b geführt hat, können verschiedene Reaktionen ausgelöst werden. Es handelt sich hierbei um eine gemeinsame Endstrecke aller Aktivierungswege, die weiterhin im Ansatz dem Prinzip der "Aktivierungskaskade" folgt.
Nicht immer wird C3b benötigt. Ohne eine passende Bindungsstelle auf der Oberfläche des Pathogens wird C3b daher wieder inaktiviert.
Ist eine Immunreaktion nötig, so soll diese möglichst stark und effektiv ablaufen. Deshalb führt eine Bindung von C3b an eine Zelle zur weiteren Aktivierung des alternativen Weges. Da das C3b ein Teil der C3-Konvertase des alternativen Weges ist (C3bBb) führt die Entstehung von C3b zu der Bildung der C3-Konvertase, die wiederum mehr C3 zu C3b spalten kann.
Dieses Prinzip wird auch als positive Rückkopplung bezeichnet. Da C3b nur erhalten bleibt, wenn es sich kurz nach seiner Herstellung an eine Pathogen-Oberfläche bindet, kann auf diese Weise die C3b-Produktion im Falle einer Infektion schnell hochreguliert werden, um das Komplementsystem und seine Auswirkungen voll ausschöpfen zu können.
C3b kann – neben anderen Spaltprodukten – als Opsonin wirken und somit die Phagozytose verbessern. Viele Immunzellen haben spezielle Rezeptoren, mit denen sie C3b erkennen und somit das Pathogen besser bekämpfen können.
Ebenfalls notwendig für weitere Reaktionen des Komplementsystems ist die Bildung der C5-Konvertase, die ein Komplex aus C3b und einer C3-Konvertase ist. Im klassischen und Lektin-Weg ist die C5-Konvertase also ein C4b2a3b, während sie beim alternativen Weg als C3b2Bb dargestellt wird. Die C5-Konvertase führt zur Spaltung des Komplementfaktors C5 in seine Spaltpeptide C5a und C5b.
C5b ist essenziell für die Funktion des Komplementsystems, denn es induziert die Bildung eines Membranangriffskomplexes (kurz MAC). Durch Bindung der Komplementfaktoren C6, C7 und C8 an C5b können sich mehrere C9-Monomere in die Membran des Pathogens einlagern und dabei eine Pore – den MAC – bilden. Der dabei entstehende Ionen- und Wassereinstrom hat die Lyse der Pathogen-Zelle zur Folge.
Im Folgenden findest Du eine genauere Auflistung der Funktionen der verschiedenen Spaltprodukte:
Bei einer Polymerisierung fügen sich viele identische Moleküle (Monomere) zu einem Polymer zusammen.
Im bisher beschriebenen Weg waren meistens die großen b-Einheiten für die Fortführung der Komplementkaskade verantwortlich. Die kleinen a-Untereinheiten sind allerdings keine nutzlosen Überreste, ganz im Gegenteil. C3a, C4a und C5a sind Anaphylatoxine. Sie können eine Entzündungsreaktion herbeiführen. Dies ist möglich, da sie die Freisetzung von Histamin, Leukotrien und Heparin, sowie weiteren Botenstoffen bewirken.
Insgesamt kommt es durch die kleinen Peptideinheiten zu einer Erweiterung der Gefäße (= Vasodilatation) und einer lokalen Entzündungsreaktion. Durch die erweiterten Gefäße kann mehr Blut in die betroffene Region einströmen, wodurch es zu der für Entzündungen typischen Schwellung, Rötung und Wärmebildung kommt.
Diese und weitere Effekte, die Anaphylatoxine neben einer Entzündungsreaktion haben, führen dazu, dass sich Komplementfaktoren, Antikörper und Phagozyten zur betroffenen Stelle bewegen. Außerdem können Antigen-präsentierende Zellen schneller zu den Lymphknoten wandern, um dort den restlichen Teil des Immunsystems – das adaptive Immunsystem – zu aktivieren.
Das Komplementsystem muss reguliert werden, um die körpereigenen Zellen vor einer versehentlichen Komplementaktivierung und Zerstörung zu schützen. Dazu exprimieren diese Zellen verschiedene Hemmstoffe, die das Komplementsystem an verschiedenen Stadien der Kaskade stoppen können.
Die entsprechenden Komplementfaktoren werden dabei entweder gebunden oder vorzeitig gespalten, sodass sie ihrer Aufgabe nicht mehr nachkommen können.
C3b Moleküle, die im alternativen Weg durch spontane Spaltung des Komplementfaktors C3 entstehen, müssen sich zusätzlich auf einer Pathogen-Oberfläche befinden. Ansonsten können sie durch Phagozyten nicht erkannt werden und die Zelle wird nicht zerstört.
Nicht alle Menschen haben ein voll funktionsfähiges Komplementsystem. Aufgrund genetischer Defekte kann eines der Komplementfaktoren fehlen und somit die gesamte Komplementkaskade beeinträchtigen. Solche Beeinträchtigungen werden auch als Komplementdefizienzen bezeichnet.
Defizienzen der C1-Komponenten, C2 oder C4 können eine sogenannte Immun-Komplex-Krankheit auslösen. Da diese Komplementfaktoren für die klassische Aktivierung des Komplementsystems verantwortlich sind, werden mit ihrer Hilfe Immunkomplexe im Blut aufgeräumt.
Als Immunkomplexe werden Antikörper-Antigen-Komplexe bezeichnet. Da Antikörper zwei Arme haben, können sie damit zwei Pathogene der gleichen Art binden. Sind viele Antikörper im Einsatz, können daher weit vernetzte Strukturen gebildet werden, die Pathogene verklumpen lassen. Normalerweise werden diese vernetzten Strukturen von roten Blutkörperchen gebunden, aus den Blutbahnen zu Leber und der Milz transportiert und dort von Fresszellen phagozytiert. Dafür muss ein rotes Blutkörperchen jedoch zunächst den Komplementfaktor C4b binden.
Fehlendes oder nicht funktionierendes C1, C2 und C4 verhindern alle die Bildung von C4b, weshalb bei Betroffenen die Immunkomplexe nicht effizient genug aus dem Blut aufgeräumt werden können. Die verklumpten Komplexe bleiben teilweise in der Blutlaufbahn, gelangen in umliegendes Gewebe und können dort Entzündungen auslösen. Betroffene haben daher oft Autoimmunkrankheiten wie Lupus, rheumatoides Arthritis oder Glomerulonephritis (eine Nierenkrankheit).
Eine Defizienz des Komplementfaktors C3 führt dazu, dass Betroffene häufiger durch Bakterien wie z. B. Streptococcus pneumoniae infiziert werden.
S. pneumoniae hat eine Kapsel, durch die es von vielen Zellen des Immunsystems nicht gut erkannt wird. Daher ist die Markierung durch das Komplementsystem zur Bekämpfung dieser und ähnlicher Bakterienarten wichtig.
Ohne eine Ablagerung von C3b auf der Oberfläche des Pathogens können viele Zellen des Immunsystems das Bakterium nicht angemessen erkennen und zerstören. Das kann unter anderem Lungenentzündungen auslösen.
Menschen mit einer Komplementdefizienz der späten Komplementkaskade sind für bakterielle Infektionen durch die Art Neisseria meningitidis empfänglich.
N. meningitidis hat ebenfalls eine Kapsel, durch die sie von vielen Zellen des Immunsystems nicht erkannt wird. Die Bildung eines Membranangriffskomplexes ist entscheidend für die Bekämpfung dieses Bakteriums. Die Bildung eines MACs muss geschehen, wenn sich eine Bakterienzelle gerade teilt, da sie dann kurzzeitig unverkapselte Stellen aufweist, die angreifbar sind. Daher ist das späte Komplementsystem zur Bekämpfung dieser Bakterienart wichtig.
Infektionen durch N. meningitidis können zu schweren Erkrankungen, wie einer Hirnhautentzündung führen. Daher sind Menschen mit dieser Komplementdefizienz (oder auch einer C3-Defizienz) schon von Kindheit an oft krank und sollten mit fortschreitendem Alter präventiv gegen Krankheiten behandelt werden, die von den betroffenen Bakterien ausgelöst werden.
Bei der Defizienz des Komplementfaktors C8 sind Betroffene anfällig für eine Meningokokken Infektion. Da N. menigitidis mit seiner Kapsel nicht von anderen Immunzellen bekämpft werden kann, ist das Immunsystem eigentlich darauf angewiesen, dass dieses Bakterium durch den Membranangriffskomplex außer Gefecht gesetzt wird. Ohne C8 kann der MAC allerdings nicht gebildet werden und es entsteht kein Loch in der Membran der Bakterien. Eine Meningitis (durch Meningokokken ausgelöste Hirnhautentzündung) kann in 10 % aller Fälle zum Tod führen.
Komplementfaktoren sind Plasmaproteine, die in der Leber gebildet werden und wesentlich sind für die Abwehrfunktion des Komplementsystems.
Das Komplementsystem funktioniert über ein System von Plasmaproteinen, den Komplementfaktoren. Sie werden kaskadenartig aktiviert und führen im Verlauf zu Opsonierung und osmotischer Zytolyse von Pathogenen, sowie zur Freisetzung von Botenstoffen.
Das Komplementsystem wird aktiv, wenn eine Immunantwort erforderlich wird, also wenn Erreger im Körper erkannt werden. Anschließend kann es auf verschiedene Weise aktiviert werden. Die Aktivierung kann spontan, bei Bindung von Antikörpern an das Pathogen oder bei Bindung von MBL an bakterielle Strukuren erfolgen.
Das Komplementsystem lässt sich auf drei Wegen aktivieren: den klassischen Weg, den alternativen Weg und den Lektin-Weg. Dabei startet die Signalkaskade der Komplementfaktoren, wenn Antikörper an die Pathogen-Oberfläche binden, wenn MBL an bestimmte Pathogen-Strukturen binden, oder spontan.
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