Pharmakologie - Toxikologie at Universität Tübingen

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pathologische Hypoaktivität

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Systemischer Lupus Erythematodes

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Azathioprin

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Methotrexat

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Mycofenolat

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Leflunomid

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Teriflunomid 

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Allograft

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Xenograft

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Pharmakologie - Toxikologie

pathologische Hypoaktivität
1. Immundefizienzen
angeboren (Bruton-,Syndrom, SCID)
HIV

2. Tumore 

Pharmakologie - Toxikologie

pathologische Hyperaktivität
1. Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen
rheumatoide Arthritis
multiple Sklerose
M. Basedow/Hashimoto-Thyreoiditis
SLE und Sjögren-Syndrom
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Dermatosen und Psoriasis

2. Allergien, Asthma und Atopien

3. Transplantatabstoßungen

Pharmakologie - Toxikologie

Systemischer Lupus Erythematodes
Prävalenz: 50/100 000 (w:m= 10:1)

Symptome:
Muskel- und Gelenkveränderungen
Hautveränderungen
Herz
Nephritis

Einteilung:
kutaner LE vs. systemischer LE

Ursache:
Bildung von Autoantikörper
unterstützt durch Infektionen oder UV-Strahlung

Diagnostik:
Nachweis verschiedener Antikörper (anti-nukleär, anti-Doppelstrang-DNA, anti-Cardiolipin -> verbunden mit Thrombose und Embolierisiko)

Therapie:
siehe Folie 17

Pharmakologie - Toxikologie

Azathioprin
zytostatische Immunsuppressiva/hemmt Purinsynthese

Wirkung:
wird in der Leber aktiviert zu 6-Mercaptopurin
wird als falscher Baustein in die DNA/RNA-Stränge eingebaut
wird über Xanthinoxidase abgebaut
hemmt Purinsynthese in B- und T-Zellen -> verhindert sowohl Zell- als auch Antikörper vermittelte Immunreaktionen

Indikation:
rheumatoide Arthritis
SLE
Prophylaxe bei Organtransplantation
Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa

UAW:
Magen-Darm-Ulcera
Pankreatitis
allerg. Hautreaktionen
Knochenmarksdepression -> Immunschwäche -> Tumore

CAVE: Wechselwirkung mit Allopurinol (hemmt Xanthinoxidase) -> Hemmung des 6-Mercaptopurin-Abbaus -> Erhöhung des Wirkspiegels
Dosisreduktion um 75% nötig!

Pharmakologie - Toxikologie

Methotrexat
zytostatische Immunsuppressiva/hemmt Thymidin- und Purinbasensynthese

Wirkung:
hemmt die Folsäurebildung -> hemmt Dihydrofolatredutase -> schnell teilenden Immunzellen fehlt die Tetrahydrofolsäure
wirkt stärker auf B-Zellen
hemmt die Zytokinbildung
hemmt die Diapedese (zu Entzündungsherden)

Indikation:
rheumatoide Arthritis
Psoriasis

UAW:
trotz niedriger Dosierung bei 60%!
Störungen des GI-Traktes!
Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie!
Teratogen (strikte Empfängnisverhütung -> Mann und Frau 1/2 Jahre)!
Leberschädigung
Nierenschädigungen
Impotenz
Depressionen und Antriebslosigkeit
Pneumonitis bei 2-5% (zum Teil auch jahrelang danach)
-> Gabe von Folinsäure (aktive From) zur Minderung der toxischen UAW (Leukovorin) 

Pharmakologie - Toxikologie

Mycofenolat
zytostatische Immunsuppressiva/hemmt selektiv die Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) (Inosin reagiert über Xanthylat zu GMP)

Selektität:
besonders T- und B-Zellen (Reifung, Proliferation) betroffen, da sie keinen alternativen Syntheseweg besizen

Indikation:
in hoher Dosierung bei Transplantaten (oft in Kombination mit Cyclosporin und Corticosteroiden)

UAW:
Diarrhoe
Harnweginfektionen
Leukopenie
Hypertonie

CAVE: Mg- und Aluminium-Hydroxid hemmen die Resorption im Darm (werden oft gegen Sodbrennen und Magenschmerzen eingenommen)



Pharmakologie - Toxikologie

Leflunomid
zytostatische Immunsuppressiva/hemmt Pyrimid-Synthese

Wirkung:
wirkt auf aktivierte T-Zellen (Bildung von TNFalpha und IL-17)
hemmt die Dihydroorotat-DH in den Mitochondrien -> hemmt UMP Bildung!
die meisten Körperzellen können Pyrimidine unabhängig von der Atmungskette resynthetisieren

Indikation:
aktive rheumatoide Arthritis und Psoriasis
Hemmung der Progression

UAW:
wirkt teratogen -> strikte Empfängnisverhütung 1-2 Jahre bis nach Ende der Behandlung
Hautreaktionen
Diarrhoe
Alopezie (Haarausfall)
Hepatotoxizität
Allergien

CAVE: aktive Metaboliten im Kreislauf verlängern die Wirkdauer (Halbwertszeit: 10 bis 15 Tage) mit Risiko der Akkumulation

Pharmakologie - Toxikologie

Teriflunomid 
Immunsuppressivum bei Multipler Sklerose

aktiver Metabolit des Leflunomids

Pharmakologie - Toxikologie

Allograft
Transplantat zwischen versch. Menschen

Pharmakologie - Toxikologie

Xenograft
Transplantat zwischen verschiedenen Spezies

Pharmakologie - Toxikologie

Isograft
Transplantat zwischen identischen Zwillingen

Pharmakologie - Toxikologie

Autograft
Transplantat innerhalb eines Individuums

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