Pharmakologie Dopamin - Nihan an der Universität Mainz

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Vesikelspeicherung von Dopamin

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Wirkung von Dopamin

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Dopamin als AS?
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Aufnahme des Neurotransmitters in die Vesikel

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Symptome von Schizophrenie?

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Was ist das tuberoinfundibuläre System?

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Definition Morbus Parkinson
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Rolle der SNARE-Proteine bei der Exocytose von Transmittern

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Vorkommen peripherer dopaminerger Neurone?

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Transmitterfreisetzung – allgemeiner Mechanismus

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Was ist das nigro stratiale System?
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Einteilung Parkinson

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Pharmakologie Dopamin - Nihan

Vesikelspeicherung von Dopamin
•Dopamin wird nach der Bildung in den Nervenendigungen in Vesikel verpackt
•Schutz des Transmitters vor Abbau im Cytoplasma
•Abgemessene Mengen (Quanten) an Transmittern
->Dosierung der Signale auf die nachfolgende Zelle
•Transmitter der ins Axonplasma diffundiert wird wieder in die Vesikel aufgenommen

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Wirkung von Dopamin
Wirkung:
•wichtiger Neurotransmitter des ZNS (überwiegend erregend)
•Anregung des Sympathikus (->Sympathomimetika)

Hormonwirkung: Dopamin = Prolaktostatin/ PIH (Prolactin-Inhibiting Hormone)
•„Glückshormon“ psychotrope Bedeutung
->Antriebs- und Motivationssteigernd

Gewebshormon und Neurotransmitter -> Funktionen im ZNS und Peripherie

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Dopamin als AS?
•Behandlung des Herz-Kreislauf-Schocks
•Parkinson
•Restless-legs- syndrom
•Aber auch unerwünschte Wirkung: u.a. Herzrhythmusstörungen, Immunsuppression, endokrinologische Störungen

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Aufnahme des Neurotransmitters in die Vesikel
•Transportapparat: Protonenpumpe (ATP-abhängig) und spezieller Transmittertransporter auf der Vesikelmembran
•Protonen- ATPase: Protonen ins Innere der Vesikel. Der Innenraum wird saurer und positiv geladen elektrochemischer Gradient
•Vesikulärer Transporter für ATP: schleust ATP in die Vesikel
•Vesikulärer Monoamintransporter 2 (VMAT2) nutzt den Protonengradienten: Antiporter: Dopamin in den Vesikel, Protonen im Gegenzug dazu hinaus
•Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin verwenden vesikuläre Monoaminotransporter gehemmt durch Reserpin
•Reserpin (Indolalkaloid der Rauvolfia serpentina) blockiert die ATPase kein Protonengradient, keine Speicherung in den Vesikeln, Dopamin wird durch Monoaminoxidase im Cytosol abgebaut
•In Deutschland kein Präparat mehr im Handel

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Symptome von Schizophrenie?
Positivsymptomatik
Wahrnehmungsstörungen: Halluzinationen, Stimmen, Verfolgungswahn
•Inhaltliche und formale Denkstörungen: Fremde Mächte, Gedankenabrisse, unsinnige Gedanken
•Ich Erlebnis Störung: Fremde Personen lesen die Gedanken
•Motorische Störungen: mimische und gestische Besonderheiten, Auffälligkeiten in Gang

Negativsymptomatik
•Apathie: Teilnahmslosigkeit, Antriebsschwäche, Interesselosigkeit, Energiemangel
•Anhedonie : Unfähigkeit, Freude oder Vergnügen zu empfinden
•Affektverflachung: Verarmung des Fühlens, der emotionalen Ausdrucks und Reaktionsfähigkeit
•Kognitive Störungen: Aufmerksamkeit, Langzeitgedächtnis und Feinmotorik

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Was ist das tuberoinfundibuläre System?
• Neurone aus Nucleus infundibularis (ein Kern des Hypothalamus) ziehen sich zum
Hypophysenvorderlappen

• Aus Hypophysenvorderlappen freigesetztes Dopamin hemmt Prolaktin Freisetzung Eingriff in
den Hormonhaushalt

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Definition Morbus Parkinson
Definition: Neurodegenerative Erkrankung des extrapyramidal-motorischen Systems mit den klassischen Symptomen: Rigor, Ruhetremor, Akinese, Stand- und Gangunsicherheit

Ungleichgewicht zwischen Dopamin, Glutamat und Acetylcholin führen zur Symptomatik der M.
Parkinson Erkrankung

•Zweithäuftigste neurodegenerative Erkrankung

•Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Lebensalter

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Rolle der SNARE-Proteine bei der Exocytose von Transmittern

•SNARE = soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor
•Proteine aus 60-70 Aminosäuren in der Membran der Vesikel (v-SNARE) und in der Plasmamembran (t-SNARE) über C-terminales Ende in der Membran verankert
•katalysieren die Fusionen von Vesikeln mit Membranen
•v-SNARE: Synaptobrevin bzw. VAMP (Vesikel-assoziiertes Membranprotein)
t-SNARE : Syntaxin in Kombination mit SNAP-25
•Nach Zusammenschluss: stabile Komplexe aus vier parallelen, in sog. „Coiled-Coils“ angeordneten α-Helices verknüpfen die Membranen (Voraussetzung für die Fusion)

Ablauf der Bildung der SNARE-Komplexe:
Ca2+ strömt in die Zelle -> Bindung an Synaptotagmin in der Membran der Vesikel -> Membranen kommen näher aneinander und v-SNARE in die richtige Position zu t-SNARE

Bei der Fusion der Membranen muss Wasser von der hydrophilen Oberfläche der Vesikel verdrängt werden -> hoher Energiebedarf: kann nur bei Komplexbildung der richtigen v- und t-SNARE erreicht werden

Die fusionierte Membran öffnet sich, der Transmitter wird in den synaptischen Spalt abgegeben

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Vorkommen peripherer dopaminerger Neurone?
• In der Peripherie dient Dopamin als Transmitter postganglionär sympathischer Neurone in renalen
und mesenterialen Blutgefäßen

•Dopamin wird in den Tubuluszellen der Nieren und in den Epithelzellen der Darmschleimhaut in
großen Mengen gebildet (aber nicht gespeichert

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Transmitterfreisetzung – allgemeiner Mechanismus
Kaskade bei allen Transmittern gleich:
•Eintreffen des Nervenaktionspotentials
•Einstrom von Calciumionen über spannungsabhängige Calciumkanäle
•Calcium aktiviert calciumabhängige Proteinkinase und bindet an Synaptotagmin (bringt die Membranen näher aneinander)
•Proteinkinase phosphoryliert das Protein Synapsin (Vesikelbindung an das Zytoskelett wird aufgehoben) und aktiviert Komplexbildung der SNARE-Proteine
->Verschmelzung des Vesikels mit der präsynaptischen Membran
•Öffnen der Vesikelmembran durch Interaktion der SNARE-Proteine nach Verschmelzung
•Der Transmitter wird in den synaptischen Spalt ausgeschüttet
•Ca2+ wird aus dem Endköpfchen gepumpt
•Abschnüren der Vesikel vom Axolemm (erneute Transmitterspeicherung)

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Was ist das nigro stratiale System?
• Ursprung ist Pars compacta der schwarzen Substanz ( Substantia nigra ) im Mittelhirn → projiziert
in dorsales Striatum und zu den Basalganglien

• Innerviert cholinerge und GABAerge Neurone im Neostriatum

• Steuerung und Kontrolle der extrapyramidalen Motorik wichtig für Ausführung von
Bewegungen

• spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Morbus Parkinson (und anderen extrapyramidalen Störungen, wie NBW bei Neuroleptika)

Pharmakologie Dopamin - Nihan

Einteilung Parkinson
•Idiopathisches/endogenes Parkinson- Syndrom
•80-90% aller Parkinson-Syndrome
•Prävalenz beträgt bei der Gesamtbevölkerung 0,3-0,5% (unklare Ursache); Prävalenz 1% bei Personen >65 Jahren;
• Prävalenz 2% bei Personen >70 Jahren

•Symptomatisches/sekundäres Parkinson-Syndrom
•induziert durch Medikamente, Tumore, Enzephalitis, Vergiftungen (Kohlendioxid- und Methanolvergiftung), Gehirnschäden bei Boxern
•meist reversibel
•Prävalenz von ca. 15%

•Familiäres Parkinson- Syndrom
•Prävalenz von ca. 5-10% (verursacht durch mutierte Gene)

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