Pharmako VL HIV - Nihan an der Universität Mainz

• AIDS = Acquired Immune Deficiency Syndrome
• HIV = humanes Immundefizienz-Virus -> Familie der Retroviren
  1. es gibt HIV1 und HIV2, ersteres ist für die Mehrzahl an Infektionen verantwortlich
• RNA-Virus -> wichtig, da diese viel häufiger mutieren, schneller und mehr Resistenzen ausbilden
• Retroviren schreiben ihre genetische Information von RNA in DNA und integrieren diese in das Genom der Wirtszelle
• Genom der Viren besteht aus zwei Molekülen einer einzelsträngigen (+)-Strang-RNA, ca. 3000kDa
• Reverse Transkriptase = RNA-abhängige Polymerase
• HIV-Protease -> für Reifung essentiell
• Integrase -> Integriert Virus-Genom in Wirts-DNA
• HIV befällt CD4-positive Zellen wie T-Helferzellen und Monozyten
• HIV-Rezeptoren:
  1. Chemokin-Rezeptoren CCR5 oder CXCR4 -> GPCRs
• viraler Bindungspartner für CD4 ist HIV-Oberflächenprotein gp120 und gp41
• HIV-Infektion führt zum Untergang der befallenen Zellen und längerfristig zur Reduktion der Anzahl CD4-positiver Zellen im Blut
  1. auch Angriff des Knochenmarks und des Thymus -> verhindert die T-Zell-Regeneration
• wenn CD4-positive Zellzahl unter 200 pro mm3 fällt kommt es zum Zusammenbruch des Immunsystems und zur Ausbildung von AIDS
• Epidemiologie:
  1. 35 Millionen Menschen mit HIV
  2. 1,5 Millionen Menschen sterben/ Jahr an HIV
  3. 19 Millionen wissen weltweit nicht, dass sie HIV-positiv sind

1. sexueller Kontakt, abhängig von der Praxis (Frauen stecken sich schneller an, da mehr Mikroläsionen beim Sex)
2. Übertragung im OP
3. Drogenmilieu
4. Übertragung von Müttern auf Kinder, durch Postexpositionsprophylaxe kann die Übertragungswahrscheinlichkeit auf 1-2% gesenkt werden

1. wenn Virus an Zelloberfläche der T-Helferzellen kommt benutzt es die nur hier vorkommenden CD4-Rezeptoren zum binden -> Konformationsänderung, sodass ein 2. Rezeptor binden kann -> der Chemokin-Corezeptor CCR5 (später dann auch CXCR4)
   • Virus dockt mit GP120 (extrazellulär) und GP41 (transmembranär) an
2. Zellfusion und Virus-RNA dringt in Zelle ein, Uncoating
3. virale Reverse Transkriptase nutzt jetzt Wirts-Nukleotide, um aus der Virus-RNA DNA zu machen -> hierbei kommt es zu vielen Fehlern, da die RT nicht wirklich eine Synthese-Prüfung vornimmt
4. Integrase schneidet Wirts-DNA und integriert Virus-DNA
5. RNA-Polymerase synthetisiert jetzt neue Virus-mRNA, im Ribosom dann Herstellung von Virus-Proteinen, die an die Oberfläche von den CD4-Zellen gehen und die Zelle für das eigene Immunsystem angreifbar machen bzw. sie als fremd erkennen lassen
6. Protease (schneidet Vorläuferproteine, die nach Translation entstanden sind) und reift das Virus aus, Virus nimmt auch Wirtszellproteine auf, um besser in die nächsten Wirtszellen aufgenommen zu werden

• direkt nach der Infektion sinkt die CD4 Zahl und die Viruslast steigt (Virusschrott und Ausknospung killt die CD4-Zelle)
• dann Absinken der Viruslast durch Aktivierung des Immunsystems, bis langfristig die CD4 Zahl soweit abgesunken ist, dass es sich genau umkehrt -> mehr Virus und weniger CD4-Zahl
• auch Mikroglia betroffen, in der Spätphase -> Halluzinationen und Kognitionsprobleme
• weniger als 200 CD4-Zellen pro Mikroliter -> Vollbild
• CD-4-Zellen werden befallen, nach Infektion bekommt man erst Grippesymptome (Viruslast steigt), Immunsystem kommt und produziert AK und Virus ist im Schach gehalten, nach 5-10 Jahren steigt Viruslast durch Mutationen so stark an, sodass es zum Ausbruch kommt
• im Laufe der Erkrankung sind auch Monozyten, T-Vorläuferzellen, dendritische Zellen und Mikroglia betroffen

1. Pneumocystis-Pneumonie
2. Soor-Ösophagitis
3. Tuberkulose
4. Toxoplasmose
5. Zytomegalievirus-Infektion

• AK-Schnelltest (ELISA) gesetzlich in Deutschland vorgeschrieben, aber: therapeutische Lücke von 4 Wochen nach Infektion
• PCR auch möglich, aber kostenintensiv

Versagen Primärtherapie/ Salvagetherapie

1. Resistenzbildung durch unsachgemäße Dosierung oder niedrige Adhärenz
2. Viruslast beim Patienten steigt wieder an
   • -> Analyse der Resistenzen, Umstellen der Therapie
3. normalerweise wird die 3. Substanz neben den NRTI ausgetauscht
   • versagender NNRTI durch INI ersetzen
   • PI durch Eintritts-/ CCR5-Hemmer ersetzen oder Wechsel auf NNRTI Etravirine (anderes Resistenzprofil)
   • Tipranavir (PI mit anderer Struktur und weniger Resistenzen) bietet sich an, wenn aufgrund der Resistenzlage nur PI möglich sind

Gastrointestinal

• Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Diarrhö, Obstipation
• zu Beginn einer der häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch
• Ingwer-, Pfefferminz-, Kamillentee oder Bonbons
• wenn nicht ausreichend, dann MCP (D2-Antagonist, 5HT3-Antagonist, 5HT4-Agonist) 30min vor der Einnahme
• Durchfälle: Pektinreiche und gerbstoffreiche Kost, Haferschleim
• Haferkleietabletten zusammen mit der ART (= antiretrovirale Therapie) einnehmen oder 2-6x täglich einen Löffel Flohsamenschalen
• u.U. Loperamid (über µ-Rezeptoren peristaltikhemmend)

Leber und Niere

• Leber: leichte Erhöhung der Leberenzyme à bei Vorschädigung engmaschige Kontrolle
  1. gerne mal ausbrechen einer Hepatitis
• Nierenfunktion: Tenofovir (ca. 5% der Patienten Abnahme der Clearance um 50%) deshalb engmaschige Kontrolle

Lipodystrophie-Syndrom

• Fett wandert aus dem Gesicht (wo es hin sollte) und an andere Körperstellen à Problem dabei ist, dass man es sofort sieht und die LQ dadurch stark eingeschränkt wird
• Adern treten dann stark hervor, da sich das Fettunterhautgewebe stark umverteilt, auch im Gesicht
• durch Fettumverteilung auch kardiovaskuläre Krankheiten
• Kachexie als Begleiterkrankung (pathologischer Gewichtsverlust)

• Verletzung mit HIV-kontaminierten Instrumenten, Injektionsbesteck 
  • bei Schnitt- und Stichverletzungen, Verstärkung der Blutung durch Druck auf das umliegende Gewebe = erste prophylaktische Maßnahme
• Benetzung offener Wunden und Schleimhäute mit HI-kontaminierten Flüssigkeiten 
  • intensives Waschen mit Wasser wenn Schleimhautkontakt  dann Desinfektion mit Antiseptikum (EtOH)
• ungeschützter Geschlechtsverkehr
• innerhalb von 2-24h pharmakologische PEP, nach 72h keine Empfehlung mehr (Viruslast schon zu hoch)
• Standardtherapie der PEP:
  1. Tenofovir + Emtricitabin (2x NRTI) + Raltegravir (INI) (oder geboostertes Lopinavir (PI + Ritonavir als 3A4-Hemmer)
  2. UAWs: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abgeschlagenheit
  3. Abbruchraten 20-30%
  4. 4 Wochen Therapie
• als Apotheker:
  1. über NW informieren, berate wann nächster Test notwendig ist, über mögliche WW informieren
  2. bis zum Vorliegen eines aussagekräftigen negativen HIV-Testes (3 Monate nach der Exposition bzw. nach dem Ende der medikamentösen PEP) Kondome benutzen
  3. bis 6 Monate nach Exposition kein Blut spenden

Prävention HIV-diskordanter Paare

1. die antivirale Therapie des Partners sollte zur Senkung der Viruslast auf <50 Kopien/ml führen
2. + Kondom -> 95% keine Übertragung
3. beim nicht-infizierten Partner hat eine antivirale Therapie eine Wirksamkeit von 67-75%
4. Viruslast des Partners ist immer ausschlaggebend

PEP in der Schwangerschaft

• im Westen wird bei Müttern mit der PEP oft sehr früh angefangen, in Afrika erst spät vor Geburt begonnen, Friedland: 1 Woche vorher reicht bei 95% aus
• Mutter kann, dank fehlender Teratogenität, weiterbehandelt werden

• CYP3A4-Hemmer (wie Ritonavir)
• sogar strukturähnlich zu Ritonavir, aber hat selbst keine antivirale Wirkung (Ritonavir ist auch noch PI)
• 98% Plasmaproteinbindung
• CYP3A4-Metabolismus
• zusätzliche Hemmung von pGP und anderen Transportproteinen (pGP und CYPs sitzen ja auch schon im Darm, Cobicistat hemmt auch hier schon à sehr gut)
• zur  Wirkverstärkung eingesetzt

• Amprenavir
• Fosamprenavir
• Lopinavir
• Atazanavir
• Tipranavir
  1. coumarinähnliche Struktur, Coumarin inhibiert selbst die HIV-Protease, aufgrund dieser Entdeckung hat man dann Tipranavir entwickelt
  2. in Kombi mit Ritonavir zu 80% unverändert über Stuhl ausgeschieden
• Darunavir
• virale Protease hydrolysiert Bindungen zwischen Phenylalanin und Prolin
• schneidet aus Polyproteinen funktionelle Proteine heraus (Enzyme und virale Hüllproteine)
• peptidähnliche Strukturen, die Hydroxyethylen als nicht hydrolysierbaren Ersatz für die Peptidbindung vorweisen à typisches Peptidomimetikum
• hohe Spezifität für HIV-Protease, aktives Zentrum mit 2 Aspartat-Resten (Wasser als Nukleophil)
• Boosterung mit Ritonavir
• Resistenzen über AS-Sequenz-Proteasen
• bis auf Indinavir hohe Plasmaproteinbindung
• geringe ZNS-Gängigkeit, deshalb Kombi mit ZNS-gängigen Nukleosid-Analoga
• Nelfinavir wird über CYP2C19 verstoffwechselt -> Omeprazol ist CYP2C19-Hemmer

NBW

• GI
• hepatische Veränderungen (Transaminasen)
  1. Indinavir und Atazanavir -> Hyperbiliruninämien, Hepatitis
• Lipidstoffwechsel (Lipodystrophie)
• neurologische Beschwerden: Parästhesien, Kopfschmerzen
• Mundtrockenheit
• Allergische Reaktionen (Exantheme -> Stevens-Johnson)
  1. immunologische, T-Zell-vermittelte Reaktion, es kommt zur Nekrose der Keratinozyten, endgültige Pathogenese ist jedoch noch ungeklärt
• Blutbildveränderungen (Neutropenie durch Nelfinavir)
• Nierenfunktionsstörungen

• Enfurvirtid besteht aus 36 AS, Bindung an das virale Glykoprotein gp41 (am Virus), dadurch Hemmung der Fusion von HI-Viren mit CD4-Wirtszelle
• enteral wird Enfurvirtid abgebaut durch Peptidasen à s.c.-Gabe nötig
• relativ gut verträglich, lokale Reaktion an Einstichstelle, Kopfschmerzen und Übelkeit
• Wiederholung: bei CEDs gibt es auch einen Fusionsinhibitor/Antiintegrin: Vedolizumab à Hemmung von α4β7 auf aktivierten Leukozyten à keine Bindung an MAdCAM (mukosaler Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1-Rezeptor) und keine Einwanderung in Lamina propria bzw. ins Gewebe