Pharmako Nebennierenerkrankungen - Nihan an der Universität Mainz

• Wichtigster Vertrer = Cortisol, Stresshormon
• Unterliegt der zirkadianen Rhythmik: Produktion während des Schlafs geschwächt, morgens am meisten
• Steigerung der Gluconeogenese
• Abbau von Protein- und Lipiddepots zur Energiegewinnung (Proteolyse und Lipolyse)
• Senkung der ACTH und CRH Sekretion

• Wichtigster Vertreter = Aldosteron, Teil des RAAS-Systems
• Ausschüttung durch Volumenänderung in Gefäßen, reguliert Nierendurchblutung und erhöht Natriumkonzentration im distalen Tubulus durch Rückresorption
• Dadurch Wasserretention -> Steigerung des Blutvolumens und so des Blutdrucks
• Gleichzeitig erhöhte Kaliumausscheidung

• Wichtigster Vertreter = Dehydroepiandrosteron
• Prohormon, wird in Testosteron oder Estradiol umgewandelt

• Glucocorticoide binden im Zytoplasma an Glucocorticoid-Rezeptor GR -> Translokation in ZK
• Bindung an regulatorische DNA-Einheiten und dadurch Genexpression gehemmt (Gensuppression) oder indiziert (Genexpression)
• Die GC-GR-Monomere hemmen die Aktivität anderer Transkriptionsfaktoren (Transrepression)
• Vor allem die Transrepression des NF-KappaB relevant (Rezeptor-cross-talk)
• Glucocorticoid-Rezeptor-Dimer bindet normal an DNA, bildet antiinflammatorische Proteine
• GR-Monomer: Cross-Talk, Bindet an NF-KappaB und inhibiert die Synthese proinflammatorischer Proteine
• Hemmt außerdem Phospholipase 2 PLA2, die sonst Arachidonsäure aus Phospholipiden abspaltet -> COX und LOX runterreguliert
• Lymphozytenproliferation wird gesenkt
• Synthese von Cytokinen und Cytokinrezeptoren gesenkt

• Gluconeogenese steigt    -> NW; Glukosetoleranz sinkt -> Diabetes
• Lipolyse steigt (Cushing)  -> NW: Stammfettsucht, Vollmondgesicht
• Mineralkortikoid-Wirkung -> NW: Ödeme
• Hypocalcämisch/               -> NW: Osteoporose
  Vitamin-D-antagonistisch

• Wirkt antiproliferativ, verzögerte Wundheilung
• ZNS-Stimulation (psychotrop, Aggressionen)
  
  
  

• Funktioniert wie GR-Rezeptor, bindet aber Aldosteron
• Wirkung: Synthese von Na-Kanälen und Na-K-ATPasen in Sammelrohrzellen -> Wasserretention
• Cortisol hat ähnliche und höhere Affinität an MR -> übt auch Mineralcorticoide Wirkung aus
• Damit MR nicht überstimuliert wird: in Aldosteron-sensitiven Zellen wird Cortisol inaktiviert

• Mangel an Nebennierenrindenhormonen

• Primäre Form (Morbus Addison) = Schädigung in der NNR selbst
• Sekundäre Form = Schädigung von Hypothalamus oder Hypophyse

• Mangel an Cortisol und Aldosteron
• Symptome erst ab Verlust von 90% der Rindensubstanz
• Führt unbehandelt zum Tod
• Häufigste Ursache: Autoimmunreaktionen (in 50% idiopathische NNR-Insuffizienz = ohne erkennbare Ursache)

• NNR-Tuberkulose 
• Blutungen in der NNR
• Karzinommetastasen
• Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom: NNR-ausfall durch schwere bakterielle Infektion
• AIDS
• NW von Steroidsynthesehemmern wie Ketoconazol

• Störung im Elektrolythaushalt durch Aldosteronmangel: Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie und Hypovoliämie -> Müdigkeit, Schwäche, Apathie, Hypotonie, Tachykardie
• Erniedrigter Blutglucosespiegel -> Übelkeit, zerebrale Störungen
• Schweißausbrüche, Herzklopfen, Gewichtsabnahme Muskelschwäche
• Hypoaldosteonismus -> Salzhunger
• Bei Frauen: Verlust der Sekundärbehaarung (Scham, Achsel) durch Androgenmangel

• Im fortgeschrittenen Stadium: typische bronzeartige, graubraune Hautverfärbung (Bronzekrankheit)
• Grund: Cortisolmangel bewirkt eine gesteigerte Ausschüttung von POMC, Melanocyten-stimulierendes Hormon MSH und ACTH
• Normal: Stimuli wie Schmerzen, Stress oder Histamin -> Ausschüttung von CRH  Ausschüttung von ACTH -> Ausschüttung von Glucocorticoiden in der Nebennierenrinde
• Glucocorticoide hemmen über einen negativen feedback-Mechanismus die Ausschüttung von ACTH und CRH
• ACTH wird unter Einfluss des CRH im Hypophysenvorderlappen aus POMC gebildet und reguliert die Glucocorticoid-Ausschüttung in der NNRI
• POMC ist Vorstufe von ACTH und MSH
• MSH reguliert Melaninsynthese

•  = akute NNRI-Insuffizienz

• Gesteigerter Bedarf an Glucocorticoiden (Infektionen, Stress) -> Dosisanpassung
• Abruptes Absetzen einer Glucocorticoidtherapie
• Infektionen, Stress

• Hypercortisolismus
• Fieber
• Erbrechen, Diarrhö
• Starker Blutdruckabfall
• Hypoglykämie

• Hochdosierte Hydrocortison-Gabe von 10-25 mg/d
• Flüssigkeitssubstitution, Elektrolytausgleich (übernimmt normal Aldosteron)
• Überwachung!

• Primärer NNRI: Substitution mit Glucocorticoid und Mineralcorticoid
• Sekundäre NNRI: Glucocorticoid ausreichend, da Aldosteron-Basissekretion noch erhalten (nicht ACTH-abhängig)
• Cortisol
  • 20-25mg/d primär bzw. 15-20 mg/ sekundär
    • 2/3 der Dosis morgens, 1/3 nachmittags 
• Bei Morbus Addison: zusätzlich 0,05-0,2 mg Fludrocortison (Aldosteronanalogon) täglich
• Stresssituationen: Dosisanpassung auf ca. 3-5 fache 
• Kinder und Jugendliche: Hydrocortison und Fludrocortison Mittel der 1. Wahl

• NNRI ist nicht heilbar, aber gut therapierbar
• Über- und Unterdosierungen können aber folgenschwer sein
  • Kleinwuchs
  • Cushing-Syndrom
  • Salzverlust
  • Hypertonie
  • NNR-Krisen
• Deswegen regelmäßige Kontrollen beim Endokrinologen wichtig
• Notfallmedikation muss Patient zur Verfügung stehen

• Angeborene (klassisch) oder erworbene (nicht-klassisch) Überproduktion von Androgenen in der NNR, häufig durch Störung der 21-Hydroxylase

• Enzymdefekte der Nebennierenrinde
• Keine Bildung von Gluco- und Mineralcorticoiden möglich
• Dadurch steigende Produktion von ACTH -> vermehrte Bildung der Androgene
• Erworbene Form: durch Tumore in der NNR

• Vorgeburtliche Vermännlichung des äußeren Genitales bei Mädchen
• Formen mit und ohne Salzverlust -> Schock und Koma im Säuglingsalter
• Bei beiden Geschlechtern vermehrte Bildung von männlichen Hormonen -> Akne, Hochwuchs, Stimmbruch, ausbleibende Regelblutung
• Erwachsenenalter: Übergewicht und Unfruchtbarkeit
• Vorzeitige Schambehaarung
• Gut heilbar, aber Ober- und Unterdosierungen wie bei NNRI folgenreich
  • Über- und Unterdosierungen können folgenschwer sein
    • Kleinwuchs, Cushing-Syndrom, Salzverlust, Hypertonie, NNR-Krisen

• Neugeborenen-Screening: Untersuchung auf 21-Hydroxylasemangel
• Blutprobe zur Hormonbestimmung
• ACTH-Stimulationstest
• Genuntersuchung

• Primäres Ziel: Vermeidung von Addison-Krisen und von Morbidität durch Übertherapie (Gewichts- und Blutdruckprobleme bis zum metabolischen Syndrom, Osteoporose), sowie Erhalt der Fruchtbarkeit und eine gute LQ
• Dauerbehandlung sollte niemals unterbrochen/abgebrochen werden

AGS-Risikoschwangerschaften

• Dexamethason als Glucocorticoid, wird nicht von Plazenta metabolisiert
  • 20µg/kg/Tag in 3 Einzeldosen
• Fetus weiblich  -> Fortführung der Therapie
• Fetus nicht Mutationsträger, heterozygot oder männlich -> Reduktion der Dexamethason-Dosis um 0,5 mg jeden 2. Tag

Klassisches AGS

• Hydrocortison Mittel der Wahl bei Kindern 10-15 mg/m2/Tag in 3 Einzeldosen
• Astonin H (Fludorcortison) gegen Salzverlust: ca. 0,1 mg/Tag in 3 Einzeldosen
• Nach Abschluss des Wachstums auch Wechsel auf Prednison oder Dexamethason möglich
• Jede Stress-Situation unverzügliche Anpassung der Dosis -> Tagesdosis um 3-5 fache erhöht werden
• Komplikationen wie Erbrechen -> parenterale Gabe

Nicht-klassisches AGS

• Hydrocortison bei ausgewachsenen Jugendlichen und Frauen
• Zusätzlich Gabe eines Antiandrogens wie Cyproteronacteat bewährt

Weitere Therapiemöglichkeiten

• Genitalkorrektur-OP
• Langwirksame synthetische Glucocorticoide im Erwachsenenalter (Prednisolon oder Dexamethason) statt Cortisol
• Mineralcorticoid Astonin H = Fludrocortison bei AGS mit Salzverlust
• Antiandrogene gegen die Vermännlichung

Dexamethason

• Langwirksam, auch bei Entzündungen und Atemwegserkrankungen
• Hemmt Prostaglandinausschüttung
• NBW: Osteoporose, Infektionen, Magenbeschwerden

Prednisolon

• CED, Autoimmunerkrankungen, Allergien
• Gleiche Wirkweise und NW

Fludrocortison (Astonin H)

• Aldosteronanalogon bei Aldosteronmangel
• Erhöht Wasser- und Natriumretention -> Blutvolumen steigt, Blutdruck steigt
• NW: Hypokaliämie, Ödeme, Hypertonie

• Hypercortisolismus durch erhöhte Cortisol-Bildung
• Primäres Cushing-Syndrom: gutartige oder bösartige Nebennierenrindentumore als Auslöser
• Sekundäres Cushing-Syndrom: Mikroadenom der Hypophyse mit vermehrter ACTH-Freisetzung als Auslöser
• Iatrogenes Cushing-Syndrom: Folge von längerfristiger Gabe von Glucocorticoiden in hoher Dosierung

• Ausdrucksloses, rundes, dunkelrot gefärbtes Vollmond-Gesicht
• Stammfettsucht
• Ausgelöst durch verstärkte Stoffwechselvorgänge (Fett-, Kohlenhydratstoffwechsel etc.)

• Blutbild, Serumelektrolyte
• Dexamethasontest: Versuch durch eine abendliche Tabletteneinnahme die körpereigene Cortisol-Produktion zu unterdrücken -> anschließend Blutentnahme
• Differntialdiagnostik: CRH-Test und dann Bestimmung der Cortisol-Konzentration
• Kernspintomographie -> Tumoridentifikation

• Operative Entfernung des Hypophysentumors, evtl. zusätzlich Strahlentherapie (sekundäres Cushing-Syndrom)
• Medikamentöse Behandlung bei NNR-Karzinom: Adrenostatika und Zytostatika
• Metyrapon und Mitotan

• Hemmt 11-Beta-Hydroxylase, also Umwandlung von Desoxycortisol un Cortisol -> Abfall des Cortisols und Anstieg des Desoxycortisols -> Stimulation der ACTH-Sekretion
• Je nach Schweregrad zwischen 250 und 1000 mg
• NBW: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen

• Zytostatikum -> Wirkung auf NNR beschränkt, aber unbekannte Wirkweise
• Einsatz bei nicht-operablem Karzinom

• Bei nicht-metastasierten NNR-Karzinomen, die vollständig entfernt werden können: sehr gute Prognose
• Bei bilateraler Adrenalektomie -> Entwicklung eines Nelson-Syndroms (schnell wachsender, aggressiver Hypophysentumor)
• Postoperativ: Nach erfolgreicher OP -> Steroidentzugsyndrom, Reduktion der Dosis im Laufe von 4-6 Wochen auf physiologische Menge