Pharmako Demokurs an der Universität Mainz

Ligand gesteuerte Ionenkanäle/ionotrope Rezeptoren:

• NMDA-Rezeptoren
• Non-NMDA-Rezeptoren:
  1. AMPA
  2. Kainat

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:

• mGluR 1-8 (Gq oder Gi)

• glatter Bewegungsablauf durch extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife
• Verschaltung: Kortex --> Basalganglien --> Thalamus --> Kortex-Schleife

--> regelt Ausmaß und Kinetik der Bewegung

Wichtige Neurotransmitter bei der Bewegungskoordination: Dopamin sind Glutamat und GABA

 Bei Morbus Parkinson Regelkreise gestört durch Untergang dopaminerger Neurone

Nicht-noxische Reizung: Mechanosensoren sind aktiviert

• Glutamat Ausschüttung
• Non-NMDA Rezeptoren öffnen, leichte Depolarisation

--> Wahrnehmung als Fühlen

Noxische Reizung: Mechanosensoren und Nozizeptoren sind aktiviert

• Glutamat & Substanz P-Freisetzung
• Non-NMDA & NMDA-Rezeptoren öffnen sich
• Ca2+ verändert Empfindlichkeit der Zelle

--> Wahrnehmung als Schmerz

• NMDA-Rezeptoren (NMDAR)
• Non-NMDA-Rezeptoren:
  1. AMPA (AMPAR)
  2. Kainat (KAR)
     
      
• aus 4 transmembranären Untereinheiten (UE),

--> jeweils versch. UEs für versch. Rezeptoren

• jede UE enthält 4 hydrophobe Membrandomänen (M1-4)
   M2 in die Membranebene eingefaltet --> Porenbildung
• Kationenkanäle mit unterschiedlicher Selektivität

--> Depolarisation der postsynaptischen Membran

AMPA = α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-Propionsäure 

• Lokalisation: Äußerer Cortex, Hippocampus & Cerebellum
• Permeabel für: Na+ & K+
• Aktivierung durch präsynaptisch freigesetztes Glutamat (unabhängig vom postsynapt. Membranpotential)
• Glutamat-Bindung: schnelle Kanalöffnung --> Na+ Einstrom (überwiegt) & K+ Ausstrom --> Depolarisation der postsynaptischen Zelle

--> schnelle erregende postsynaptische Potentiale (EPSPs) im ZNS auslösen

Kainat = Anion der Kainsäure

• Permeabel für Na+ & K+
• Aktivierung durch präsynaptisch freigesetztes Glutamat

(unabhängig vom postsynapt. Membranpotential)

• Glutamat-Bindung: schnelle Kanalöffnung --> Na+ Einstrom (überwiegt) & K+ Ausstrom --> Depolarisation der postsynaptischen Zelle

Non-NMDA Rezeptoren sorgen für eine basale glutamaterge synaptische Aktivierung der Nervenzelle

• Lernen & Gedächtnis

Kortikale Projektionsneurone zum Hippocampus, intrahippocampaleVerbindungen & Axone zu Pyramidenzellen

• Schmerzwahrnehmung

Verschaltung zw. prim. afferenten Neuronen & Hinterhornneuronen

• Bewegungskoordination

Extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife, Verschaltung zw. Cortex und Corpus striatum

• Sinneswahrnehmung

Vestibularorgan, Netzhaut, Haarzellen, Geschmackswahrnehmung

• Teil des limbischen Systems
• viele glutamaterge Synapsen
• Wichtig für die Gedächtniskonsolidierung (Übertragung von Gedächtnisinhalten)
   --> endgültige Speicherung im Cortex
• Regulation von Informationsspeicherung (Kurzzeit- oder Langzeitgedächtnis)

= Neurophysiologischer Prozess beim Lernen

= Fähigkeit von Nervenzellen die Stärke synaptischer Übertragung durch morphologische oder funktionelle Anpassungen zu optimieren/ anzupassen

• Neurone im Gehirn nicht teilungsfähig (kaum noch)
• Können sich neu organisieren (Bildung neuer Verbindungen)

--> neue Verschaltungen durch Aktivierung und Training

--> nicht mehr benötigte werden ausgetauscht

--> Lernen von Fakten oder Verhaltensweisen (explizites oder implizites Lernen)

• Anpassung der Synapsen durch:
  1. Morphologische Veränderung (Neuausbildung/Abbau von Spines)
  2. Funktionale Anpassungen:
      Reizweiterleitung an der Synapse wird verstärkt (v.A. durch Glutamat)

Langzeit-Potenzierung (LTP)

Grundlegender Vorgang der Gedächtnisbildung

• Erstmals im Hippocampus beschrieben, aber auch anderorts
• Hochfrequente Reizung von afferent erregenden Neuronen
  1. Veränderungen des nachgeschalteten Neurons
  2. jeder Einzelreiz führt zu einem erhöhten und verlängertem EPSP
     1. Niederfrequente Reizung:
         nur AMPA-Rezeptor wird aktiviert (leichte Depolarisation)
     2. Hochfrequente Reizung oder Zusammenspiel von mehreren Neurotransmittern:
        auch NMDAR öffnet sich
  3. 
     
     • Ca2+−Einstrom à intrazelluläre Konz. steigt an
     • Aktivierung der Ca2+/Calmodulin Kinase II & u. A. der Proteinkinase C
     • Einbau von AMPAR aus Vesikeln in die postsynaptische Membran
     • Bestehende AMPAR werden durch Kinasen phosphoryliert --> Empfindlichkeitssteigerung

  4. --> Die Synapse ist nun sensitiver für Glutamat
      --> ankommendes Signal löst nun eine gesteigerte Reaktion (EPSP) im postsynapt. Neuron aus

Schnelle Verstärkung der glutamatergen Übertragung durch:

1. Phosphorylierung der AMPAR (Effizienzsteigerung)
2. Einbau von AMPAR in die postsynaptische Membran
3. Steigerung der Transmitterauschüttung aus der präsynaptischen Faser

• Aus der postsynaptischen Zelle wird ein Botenstoff (wahrscheinlich NO) freigesetzt der schnell retrograd in die präsynaptische Zelle diffundiert
• Dort wird die Glutamatfreisetzung erhöht

Langzeitspeicherung:

1. Neusynthese von Glutamatrezeptoren (Transkription wird über CREB1aktiviert)
2. Dauerhafte Phosphorylierung (langanhaltende Aktivität der CaM-Kinase II)
3. Es können auch neue Spines an Dendriten wachsen.

Hebb-Regel: synaptische Verbindungen werden durch wiederholte Aktivierung verstärkt und strukturell gefestigt, es bildet sich ein sog. „Engramm“

• Verringern Sympathikusaktivität durch Erregung von α 2 Rezeptoren

• α2 Adrenozeptor Agonisten: Clonidin, Moxonidin , α-Methyldopa