Pharmako Darmkrebs - Nihan an der Universität Mainz

• Maligne Tumore meist im Dickdarm oder Mastdarm (Rektum) -> kolorektale Karzinome
• Zweithäufigste Tumorerkrankung (nach Prostata bzw. Brustkrebs)
• Risikofaktoren
  • Alter: über 50% über 70
  • Familiengeschichte: mit oder ohne genetischer Ursache
  • Chronisch-Entzündliche Darmerkrankungen CED
  • Lebensstil: wenig Bewegung, Übergewicht, Rauchen, Ernährung (Alkohol, rotes Fleisch, ballaststoffarm)

• Mögliche Symptome -> allgemein sehr unspezifisch, Anfangsstadium keine Symptome
  • Blut oder Schleim im Stuhl
  • Schmerzhafter Stuhlgang (Tenesmen)
  • Wechsel von Verstopfung zu Durchfall
  • Anämie
  • Gewichtsabnahme

• Schleimhautvorwölbungen, ragen ins Darminnere
• Meist eine gutartige Vorstufe vom kolorektalen Karzinom, mehr als 95% des Darmkrebses entstehen aus primär gutartigen Polypen
• Wenn sie bei Vorsorge gefunden werden, sollten sie auch entfernt werden
• 4 Arten
  • Adenomatöse Polypen = Adenom: aus Drüsengewebe, gutartig, wachsen sehr langsam, es dauert Jahre bis zur Bildung eines bösartigen Geschwulst
  • Entzündliche Polypen: gutartige Gebilde bei CED
  • Hyperplastische Polypen: klein, durch harmlose Gewebsvermehrung, geringes Entartungsrisiko
  • Hamartöse Polypen: sehr selten, tumorartige Bereiche aus fehlerhaft differenzierten Zellen

• Entsteht in der Darmschleimhaut, meist aus Polypen
• Karzinom = bösartig, Ursprung in Haut oder Schleimhaut
• Verdickung an einer Stelle der Darmschleimhaut -> Vermehrtes Zellwachstum als normal (gutartig)
• Dieser Polyp kann sich zu bösartigem Geschwulst wandeln (ca. 5-10 Jahre)
• 95% der Karzinome entwickeln sich gemäß der Adenom-Karzinom-Sequenz
  • APC-Gen betroffen, codiert für Tumor-Supressorprotein APC (wnt-Signalweg)
    • in adulten Zellen ist Wnt-Signalweg inaktiv, weil beta-Catenin ständig abgebaut wird u.a. durch Suppressorprotein APC 
      • wnt= Ligand = Wachstumsfaktor
    • wenn Mutation im APC-Gen: Abbau von beta-Catenin inhibiert! 
      • beta-Catenin sammelt sich im Cytoplasma/Zellkern an und aktiviert spezifische Zielgene (Proliferation und Transformation)
  • Mutation des Tumorsupressorgens TP53 und Onkogen KRAS

• Einteilung anhand Union internationale contre le cancer UICC
• Aufbau der Darmwand (von außen nach innen)
  • Serosa
  • Muskelschichten
  • Submucosa
  • Mucosa
• 5 Stadien (0-IV)
• TNM-System > 5 Stadien möglich

1. Stadium 0
   • Tis, N0, M0
   • Veränderte Zellen Wachsen in der Schleimhaut, aber noch nicht über der inneren Schleimhautschicht hinaus
2. Stadium I
   • T1 in Submucosa oder T2 bis in Muskelschicht, N0, M0
   • Krebszellen haben sich in der Muscularis der Schleimhaut gebildet
3. Stadium II
   • IIa: T3, N0, M0 à Streuung bis in Muskelschichten
   • IIB: T4, N0, M0 à Streuung durch die Serosa, kein Wachstum ins andere Gewebe
   • IIC: T4, N0, M0 à Streuung durch die Serosa, Wachstum in benachbartes Gewebe
4. Stadium IIIa
   • T1/T2, N1/N2, M0
   • Krebs durch Mucosa in Submucosa, Streuung in Lympknoten
5. Stadium IIIb
   • T1-T4, N1/N2, M0
   • Unterschiedliche Streuung, Unterscheidung anhand Anzahl befallener Lympknoten
6. Stadium IIIc
   • T3/T4, N2, M0
   • Streuung in äußerste Schichten oder in umliegende Gewebe, zusätzlich Lympknoten befallen
7. Stadium IV
   • Jedes T, Jedes N, M1 (a-c)
   • Metastasierung in ein Organ (a), in mehr als ein Organ oder entfernte Lympknoten (b), Streuung in andere Organe oder Lmyphknoten (c)

• Lebensgewohnheiten
  • Körperliche Bewegung
  • Gewichtsreduzierung
  • Verzicht auf Rauchen
• Ernährung
  • 30g Ballaststoffe am Tag
  • Keinen Alkohol
  • Kein Rotes Fleisch
  • Keine gesicherten Daten zu präventiven Maßnahmen durch Mikronährstoffe (Vitamine, Spurenelemente etc.)
• Medikamente
  • COX-2-Hemmer und ASS nicht zur Prophylaxe
  • Keine Statine zur Primärprophylaxe

Koloskopie

• Spiegelung des Dick- und Mastdarms mit Minikamera durch den After, wobei Darm und Schleimhaut nach Auffälligkeiten abgesucht werden
• Gewebeproben können entnommen und Darmpolypen entfernt werden
• Höchste Sensitivität und Spezifität (Goldstandard!) bei Früherkennung
  • Auch nichtblutende Karzinome/Adenome nachweisbar
  • Durch Abtragung von Adenomen: Karzinomentstehung vermeidbar
• Ab 55 Jahren, bei unauffälligem Befund nach 10 Jahren wiederholen
• Limitation
  • Karzinome oder Adenome können übersehen werden
  • Schnell wachsende De-novo-Tumore
• Entfernung eines Polypen: Polypektomie
  • Schlinge um Polypenstiel, durch Hitze Abtrennung oder mittels Zangen
  • Abgeschnittene Polypen histologisch untersucht auf Ausmaß der Invasion, Differenzierungsgrad, Lymphgefäßinvasion
  • Je nach Anzahl der Adenome wird Intervall der Kontrollkolskopie angepasst (1-2 in 5-10Jahren, 3-4 in 3, über 5 in weniger als 3)

Sigmoidoskopie

• ,,kleine‘‘ Darmspiegelung, ähnlich wie Koloskopie aber kürzer in Darm eingeführt
• Nicht alle Darmabschnitte können gesehen werden -> proximale Karzinome werden nicht erkannt

Kapsel-Koloskopie

• Kapsel wie eine Tablette geschluckt, wird nach einer Weile auf natürlichem Weg ausgeschieden
• Innere des Darms wird hoch aufgelöst abgebildet
• Zuverlässigkeit noch nicht bewiesen

FOBT Fäkaler occulter Bluttest

• Test auf verstecktes Blut im Stuhl
• Krebsgeschwüre oder Polypen mit zahlreichen empfindlichen Blutgefäßen, die leicht verletzbar sind werden erfasst
• Bei positivem Ereignis: komplette endoskopische Darstellung des Dickdarms notwendig
• Nahrungsmittel können den Test verfälschen (Rotes Fleisch, Tomaten, Broccoli)
• Viele falsch positive Ergebnisse
• Nicht-blutende Karzinome werden nicht erfasst
• Ab 50. Lebensjahr, wenn Koloskopie abgelehnt wird, wird dieser Test jährlich durchgeführt

Genetischer Stuhltest

• Nicht-blutende Karzinome werden hier miterfasst
• Entstehung kolorektaler Karzinome geht meist mit genetischen Veränderungen einher
• Isolierung und Untersuchung von DNA aus Kolonepithelzellen im Stuhl möglich
• Leicht verbesserte Sensitivität, höhere Kosten, aufwändigere Durchführung
• Nicht empfohlen, keine ausreichende Datenlage

M2-PK

• Für Krebs typisches Enzym wird im Stuhl nachgewiesen
• Datenlage nicht ausreichend

CT-Kolongraphie

• Mit Röntgenstrahlen Bild des Dickdarms erzeugt
• Strahlenbelastung, nicht für Routineeinsatz
• Alternative, wenn komplette Darmspiegelung nicht möglich (z.B. Darmverschluss durch Geschwulst oder Narben)

Sporadisches/familiäres kolorektales Karzinom

• Familiär gesteigertes Risiko bei Adenomen und Karzinomen
• Genetische Grundlage noch nicht bekannt
• 20-30% von Darmkrebsfällen treten in bereits betroffenen Familien auf

HNPCC (hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom)/Lynch-Syndrom

• Frühes Manifestationsalter, 2-3% der kolorektalen Karzinome
• Ausfall eines DNA-Reparatursystems
• Mutationsanalyse mit Mikrosatteliten-Analyse, in DNA der Tumorzellen verändert sich Länge der Wiederholungssequenzen

Familiäre Adenomatöse Polyposis FAP

• Bereits in jungen Jahren tausende Polypen durch vererbliche Krankheit, Defekt im APC-Gen -> Entstehung von Schleimhautwucherungen (Polypen) im Verdauungstrakt
• Unbehandelte FAP -> fast immer kolorektales Karzinom

Colitis Ulcerosa

• Schleimhaut entzündet, Bildung von Geschwüren
• Verlauf in Schüben: Durchfall, Darmblutungen und -koliken
• Erhöhtes Risiko an KRK zu erkranken (5%)
• Vorsorge
  • Überwachungsspiegelung alle 1-2 Jahre
  • Gewebeprobeentnahmen aus verändertem Gewebe

Morbus Crohn

• Entzündete Schleimhaut des GIT, gesamter Darm kann befallen sein
• Evt. Erhöhtes KRK-Risiko, wenn der Dickdarm von der Entzündung betroffen ist
• Gleiche Vorsorgeempfehlungen wie bei Colitis

• Therapie ist abhängig vom Stadium
• Stadium I: Operation oder endoskopische Resektion (Entfernung von Organteilen)
• Stadium II: meist Operation ausreichend, teils Nachbehandlung mit Chemotherapie
• Stadium III: Rektumkarzinom Neoadjuvante Radiochemotherapie und adjuvante Chemotherapie, bei Kolonkarzinom   adjuvante Chemotherapie
• Stadium IV: Operation bei Beschwerden oder zur Entfernung der Metastasen, palliative Chemotherapie bessert Lebensqualität und verlängert Lebenszeit
• Interdisziplinäre Tumorkonferenz von Spezialisten bei allen KRK-Patienten

• Kurative Operation beim Kolonkarzinom in den Stadien I-III um tumortragenden Darmabschnitt zu entfernen
• Strahlentherapie nicht im Frühstadium
• Adjuvante Chemotherapie abhängig vom Tumorstadium
  • I: nur Operation, Chemo nicht notwendig
  • II: mit Risikofaktoren ja (5-FU/Folsäure oder kombiniert mit Oxaliplatin), ohne nein
  • III: adjuvante Therapie so früh wie möglich beginnen, Oxaliplatin & 5-FU; bei Patienten über 70 Therapie mit Fluoropyrimidin

• Tumorwachstum folgt Gompertz-Kinetik
• zu Beginn viele Krebszellen im Zellzyklus
• Nährstoffmangel führt zur Erniedrigung der Wachstumsfraktion -> Eintreten in G0-Phase -> Chemosensitivität sinkt
• nach Therapie Verkleinerung der Tumormasse -> erhöhte Wachstumsfraktion und Effektivität
• Einhalt des Therapie-Zyklus essentiell!