Pharmako Brustkrebs - Nihan an der Universität Mainz

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Früherkennung

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Eigenschaften von Tumorzellen

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Pathophysiologie Mamma-Karzinom

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Mammographie

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Abklärung auffälliger Befunde

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Therapiemöglichkeiten und Kriterien der Therapieauswahl

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Primärtherapie

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Operative Therapie

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Indikationen für eine adjuvante Therapie (ergänzende bzw. unterstützende Therapiemaßnahmen)

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Antihormontherapie/systemische adjuvante endokrine Therapie


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Aromatase-Inhibitoren

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GnRH-Analoga

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Pharmako Brustkrebs - Nihan

Früherkennung

  • Wichtigster Faktor der gesamten Diagnostik! Aussichtsreichste Möglichkeit die Brustkrebssterblichkeit zu senken
  • Ziel: Zahl der Karzinome in höheren Stadien zu senken
  • Hierzu zählt die klinische Brustuntersuchung (Inspektion, Palpation) und das Mammographie-Screening (Alter 50-70 Jahre)
  • Problem: körperliche und psychische Belastung, Überdiagnosen bei primär gesunden Patientinnen

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Eigenschaften von Tumorzellen

  • Hoher Anteil mitotischer Zellen
  • Erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit
  • Resistenz gegenüber Todessignalen
  • Neoangiogenese
  • Veränderte Wachstumsbedingungen (Hypoxie, Acidität, Hyperglykämie)
  • Genomische Abberationen (Chromosomale Veränderungen)
  • Epigenetische Veränderungen (DNA-Methylierung, Mutation und Überexpression von DNMT und/oder HDAc)
  • Onkogene fördern Wachstum von Tumorzellen
  • Proto-Onkogene durch Mutation ->  Überexpression (gain-of-function)
  • Suppressorgene: Wachstumshemmung (bei Mutation beider Allele findet keine Auslösung der Apoptose statt, loss-of-function)

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Pathophysiologie Mamma-Karzinom

  • Entartete Zellen sind häufig Epithelzellen, Ductuszellen (Milchgang) oder Lobuluszellen (Drüsenläppchen)
  • Metastasen in Haut, Lunge, Leber, Gehirn und Knochen
  • Kutane Metastasen häufig nah am operierten Bereich

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Mammographie

  1. Einzige Methode mit gesicherter Reduktion der Brustkrebsmortalität
  2. Studien zeigen Senkung von 20%
  3. Einladung alle 2 Jahre in das nächste Mammographie-Zentrum
  4. Komprimierung der Brust zwischen 2 Platten und Röntgenaufnahme
  5. Nachteile: Strahlenexposition, Überdiagnosen und falsch positive Befunde
  6. 2D-Aufnahme: Überlappung der Gewebestrukturen, bösartige Veränderungen in tief liegenden Bereichen nicht sichtbar, falsch positive Befunde
  7. 2D+3D: bessere Detektion bei vergleichbarer Exposition und gering erhöhter Strahlenexposition

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Abklärung auffälliger Befunde

  1. Basisdiagnostik
    • Anamnese, klinische Brustuntersuchung
    • Mammographie
    • Ultraschall
  2. Bildgebende Verfahren
    • Erweiterte Mammographie
    • Kontrastmittel-MRT
  3. Diagnostische Sicherung
    • Histologische Abklärung (Biopsie)
  4. Zusätzliche Diagnostik bei Mammakarzinom oder unklaren Befunden
    • Mammographie inkl. Zusatzaufnahmen
    • Mammasonographie
    • Stanzbiopsie oder Vakuumbiopsie
    • MRT mit Kontrastmittel
    • Galaktographie

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Therapiemöglichkeiten und Kriterien der Therapieauswahl

  • Operative Therapie
    • Brusterhaltend
    • Mastektomie
  • Systemische Therapie
    • Antihormontherapie
    • Chemotherapie
  • Zielgerichtete Therapien
  • Strahlentherapie


Kriterien der Therapieauswahl

  • Erkrankungsstadium
  • Größe des Tumors, Lymphknotenbefall, Fernmetastasen
  • Tumorbiologische Eigenschaften
  • Hormon- und HER2-Rezeptorestatus
  • Alter
  • Begleiterkrankungen

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Primärtherapie

  • neu diagnostiziertes Mammakarzinom ohne Metastaen
  • Neoadjuvante Therapie (Chemo + Zielgerichtete Therapie) zur Verkleinerung des Tumors
    • dann Operation
  • Nach OP: adjuvante Chemotherapie oder Strahlentherapie, um zurückgebliebene Tumorzellen abzutöten

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Operative Therapie

  • Wichtigste Maßnahme zur Behandlung
  • Bei früh erkanntem Brustkrebs meist brusterhaltende OP möglich
  • Entfernung der gesamten Brustdrüse = Mastektomie
  • Anschließend Brustwiederaufbau durch körperfremdes (Prothese) oder körpereigenes Gewebe

 

Brusterhaltende Therapie

  • Ziel: Komplettresektion des Tumors mit tumorfreien Resektionsrändern R0
  • Indikation
    • DCIS (lokal begrenzt, nicht invasives Karzinom), Günstiges Verhältnis von Tumorgröße zu Brustvolumen
    • Tumorfreie Schnittgrenze möglich, Kein inflammatorisches Karzinom
    • Invasive Karzinome auch möglich, solange die Resektionsränder im Gesunden verlaufen
  • Nicht bei älteren, gebrechlichen Frauen und bei weit fortgeschrittener Erkrankung mit vielen Fernmetastasen
  • Neoadjuvante Chemotherapie (vorangehend) um Tumor zu verkleinern und schonendere OP oder anschließend (adjuvant) um Tumorreste abzutöten
  • BET mit anschließender Radiotherapie ist der vollständigen Mastektomie gleichwertig
  • Während der OP Entnahme von Lymphknoten aus der Achsel (Wächterlymphknoten, Sentinel-LK)
  • LK entfernen, die dem Tumor am nächsten liegen, um Tumorabsiedlungen so auszuschließen
  • Diese LK werden während der OP noch mit dem Mikroskop untersucht: Info darüber beeinflusst Einteilung des Stadiums und weitere Behandlung, eventuell Entfernung weiterer LK
  • Tumorregion tastbar: Spritzen radioaktiver und/oder blaugefärbter Substanz, die sich bis in Achselbereiche verteilt -> LK-Markierung, Sichtbarmachen der Wächter-LK
  • Tumorregion nicht tastbar, aber im Ultraschall Sichtbar: Markierung mit Titanclips oder Draht um Krebsgewebe für OP deutlich zu machen

 

Mastektomie 

  • Indikation
    • Inflammatorisches Karzinom, Bestrahlung nicht möglich oder nicht gewollt
    • Tumor kann nicht mit freiem Rand rausgeschnitten werden
    • Wunsch der Patientin
    • Wenn mehrere Tumorherde in ein und derselben Brust liegen, Wenn der Tumor zentral im Brustgewebe sitzt
    • Inkomplette Entfernung des Tumors
  • NW: früher häufig Lymphödeme (Armschwellung) nach OP, heute nur noch Ausnahme
    • Rekonstruktion
  • Aufklärung über Rekonstruktionsmaßnahmen nach jeder Masketomie
    • Rekonstruktion kann sofort oder später erfolgen
  • Kontakt zu Selbsthilfegruppen, da psychische Belastung
  • Implantate oder Eigengewebe oder Kombination aus beidem
  • Brustwarze mit Tätowierung rekonstruierbar

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Indikationen für eine adjuvante Therapie (ergänzende bzw. unterstützende Therapiemaßnahmen)

  • Systemisch adjuvante Therapie: zusätzlich zur OP und/oder Strahlentherapie erfolgt eine endokrine oder Chemotherapie
  • Bei HER2-positiv: Trastazumab 1 Jahr lang
  • Bei endokrin nicht sensitiven Tumoren (ER und PR-negativ)
  • Bei nodal-positiven Tumoren
  • Junges Erkrankungsalter

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Antihormontherapie/systemische adjuvante endokrine Therapie


  • Einige Zellkerne von Tumorzellen besitzen Rezeptoren für Estrogen (EG) und Progesteron (PG)
      -> hormonrezeptorpositiver Brustkrebs
    • Tumor ist hormonabhängig
  • Voraussetzung für eindeutige endokrine Therapie: >mehr als 10% Östrogen bzw. Progesteron-Rezeptoren auf Zellkern
  • Patientinnen mit ER und oder PR positiv invasiven Tumoren sollen eine endokrine Therapie erhalten (nach Abschluss der Chemo)
  • Prämenopausale Patienten: Tamoxifentherapie für mind. 5 Jahre 20mg/d
  • Postmenopausale Patientinnen: u.a. ein Aromatasehemmer
  • Ovarialsuppression bei hohem Rezidivrisiko und Prämenopausaler Situation nach Chemo, bei Einsatz eines Aromatase-Hemmers obligat


Wirkstoffe:

  • Tamoxifen
  • Fulvestrant
  • Aromatase-Inhibitoren (Letrozol, Anastrozol)
  • GnRh-Analoga

Pharmako Brustkrebs - Nihan

Aromatase-Inhibitoren

  • Bei Frauen nach der Menopause werden Estrogene hauptsächlich durch Aromatase

    gebildet, das Androgene aus Nebenniere in Estron und Estradiol umwandelt


  • Estrogenbiosynthese unterdrückt
  • Nichtsteroidale Inhibitoren:  Letrozol, Anastrozol
  • Steroidale Inhibitoren:  Exemestan

Pharmako Brustkrebs - Nihan

GnRH-Analoga

  • Ähnliche chemische Struktur wie Gonadotropin Releasing Hormon (Peptidhormon)
  • Hemmen zentrale Steuerung der Freisetzung von Geschlechtshormonen
  • Können dadurch an GnRH Rezeptoren der Hypophyse binden + gleiche Wirkung erzielen
  • Bei anfänglicher Gabe kommt es zum LH -, FSH und somit Testosteron Anstieg -> (Flare Up Phänomen)
  • Erst bei kontinuierlicher Gabe, durch Dauerstimulation kommt es zur Down Regulation der hypophysären GnRH Rezeptoren


Goserelin

Indikation

  • Prä und Postmenopausal

Kontraindikation

  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Nicht abgeklärte Vaginalblutungen

Nebenwirkungen

  • Hitzewallungen, verstärktes Schwitzen, Osteoporose, Stimmungsschwankungen, veränderte Libido, trockene Vaginalschleimhaut, Akne
  • NW allgemeiner Art (GI Störung, Kopfschmerzen, Benommenheit)

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