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Um eine korrekte Struktur-Wirkungs-Studie anstellen zu können, muss man die Aktivitäten von Wirkstoffen quantifizieren.
Begründen Sie anhand einer Skizze, warum im Fall von Enzyminhibitoren zu diesem Zweck der Parameter % Hemmung wenig geeignet ist!
Was verwendet man stattdessen?
Wikipedia: "Der Begriff Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung stammt von dem englischen Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) ab. Er beschreibt die Erstellung einer quantitativen Beziehung zwischen einer pharmakologischen, chemischen, biologischen, physikalischen (z. B. Siedepunkt) Wirkung eines Moleküls mit seiner chemischen Struktur."
Wirkort und Mechanismus muss gleich sein, sonst nicht miteinander vergleichbar. Lediglich Struktur wird leicht variiert.
Vermutung:
Enzymhemmung findet statt oder nicht -> % Hemmung ist in Grafik somit nicht nützlich
auf y-Achse vlt was mit Struktur (zB Kettenlänge, Ringgröße?), auf x-Achse ??
Beim hormonabhängigen Brustkrebs werden Estrogenrezeptor Antagonisten eingesetzt, um die tumorstimulierende Wirkung des Agonisten Estradiol (KD = 1nM) zu reduzieren. Die Wirkstoffe A und B mit sehr ähnlichem PK-Profil und KD-Werten von 1 nM und 10 nM stehen zur Verfügung
a) welcher Wirkstoff hat die höhere Affinität?
b) welchen würden Sie einsetzen und warum?
a) je kleiner der KD, desto stärker die Bindung und desto mehr liegt die gebundene Form vor
-> Wirkstoff A hat eine höhere Bindungsaffinität
b) Ich würde Wirkstoff A einsetzen, da dieser die gleiche Bindungsaffinität zum Estrogenrezeptor besitzt wie der Agonist Estradiol. Wirkstoff B bindet um ein Zehnfaches schlechter an den Rezeptor.
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakokinetik
Verteilung
- Plasmaproteinbindung
- Plasmaproteine: Albumin, beta-Globulin, saure Glykoproteine
- Bindung erfolgt rasch und ist reversibel
- Bindungsaffinität ist relativ gering (KD = 10^-5-10^-3 M)
- Einfluss auf Wirkstärke, Wirkdauer und Elimination von Arzneistoffen:
proteingebundener Anteil kann Blutbahn nicht verlassen und unterliegt
nicht der Biotransformation und Ausscheidung (teilweise ausgenutzt als Depoteffekt (Freisetzung über längeren Zeitraum))
Konzentration des freien Anteils bestimmt Stärke der Wirkung und
Geschwindigkeit der Elimination
- Konkurrenz um Plasmaproteinbindung:
Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen (zB setzt WS 1 den WS 2 von Plasmaproteinbindung frei)
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakokinetik
Elimination
- biliäre und intestinale Ausscheidung
- Ausscheidung mit der Galle vor allem bei Stoffen mit Molekulargewicht > 500
- Arzneistoff wird direkt oder nach Metabolisierung (oft Glucuronide) aktiv von Leberzelle in Gallenkapillare sezerniert, gelangt über die Gallenblase mit der Galle in den Darm und wird mit den Fäzes ausgeschieden
- biliäre Ausscheidung nicht immer endgültige Elimination
Enterohepatischer Kreislauf
- lipophile Stoffe können aus Darm rückresorbiert werden, über Pfortader erneut zur Leber
- Phase-II-Metabolite (v. a. Glucuronide) können im Darm durch Enzyme von Darmbakterien gespalten werden, Ausgangssubstanz kann erneut resorbiert werden
-> Depoteffekt
Zur Behandlung einer Sepsis soll i. v. therapiert werden. Vier bezüglich des Scores vergleichbare Antibiotika unterscheiden sich in folgenden funktionellen Gruppen: quart. Ammoniumverbindung, tert. Amin, Carbonsäure, Carbonsäureimid
Welchem würden Sie den Vorzug geben?
intravenös verabreichte Antibiotika: zB Ceftriaxon, Ertapenem, Daptomycin, Flucloxacillin
-> besitzen alle Carbonsäurefunktionalität
Begründung?
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakokinetik
Applikation
Verabreichung
- auf Haut oder Schleimhäute: immer Resorptionsprozess beteiligt (Durchdringen von Haut und Gewebe ins Blut)
-direkt in das Körperinnere
(parenteral); zB wenn Stoffe nicht resorbiert werden können, genauere Definition der Plasmakonzentration
-> unter Umgehung der Resorption
-> unter Beteiligung der Resorption
Resorption (Absorption): Passage des Pharmakons vom Applikationsort in den Blutkreislauf
parenteral
- intravenös (i.v.)*
- intraarteriell*
- intramuskulär (i.m.)
- subcutan (s.c.)
*unter Umgehung der Resorption
enteral
- bukkal, sublingual (s. l.)
- (per)oral (p.o.)
- rektal
andere
- transdermal
- durch Inhalation
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakodynamik
Definiton
- Ionenkanal
- Transporter
- Antimetabolit
Ionenkanal:
Eine von Proteinen gebildete Pore, die bestimmte Ionen entlang eines Konzentrationsgradienten durch die Zellmembran ein- oder ausströmen lässt. Öffnen und Schließen erfolgt über die Bindung eines Liganden oder über die Änderung des Membranpotenzials.
Transporter:
Ein Protein, das unter Energieverbrauch Moleküle oder Ionen gegen einen Gradienten durch die Zellmembran transportiert.
Antimetabolit:
Eine Substanz, die in die Biosynthese eines zentralen Stoffwechselprodukts eingreift, als falsches Substrat oder als Inhibitor.
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakodynamik
Definition
- Rezeptor
- Agonist
- Antagonist
Rezeptor:
Ein membrangebundenes oder lösliches Protein (bzw.ein Proteinkomplex), das nach Bindung eines Agonisten einen Effekt auslöst.
Agonist:
Ein Ligand eines Rezeptors, der einen intrinsischen Effekt aufweist, d. h. eine Rezeptorantwort erzeugt.
Antagonist:
Ein Ligand eines Rezeptors, der die Bindung eines Agonisten direkt (kompetitiv) oder indirekt (allosterisch) verhindert.
Was ist ein Bindungsassay, was ein funktionaler Assay? Was ist zu welchem Zweck am besten geeignet.
Bindungsassay:
Bestimmung der Affinität eines Liganden zum Target
(keine Aussage über die Qualität der Wirkung möglich, z.B. Agonist oder Antagonist?)
Funktionaler Assay:
Bestimmt wird die Wirkung (z.B. Aussage Agonist oder Antagonist möglich)
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakodynamik
Allgemein
Pharmakodynamik (PD) beschreibt Wirkung einer Substanz auf den Organismus
sowohl (erwünschte) Wirkung (zB Rezeptorwirkung) als auch unerwünschte Wirkung/Nebenwirkung inklusive toxischer Effekte (zB Effekte auf verwandte Rezeptoren)
Ziel der medizinischen Chemie: Wirkstoffoptimierung: von WS schwach und nicht selektiv (hit) zu WS hochaktiv und selektiv (lead)
Arzneistoff-Wirkung: Pharmakodynamik
Begriffe
Wirkprofil
welche Effekte auf welche Teile des Körpers
Dosis-Wirkungs-Beziehung
notwendige Dosis, Therapeutisches Fenster, toxische Dosis
Wirkmechanismus
molekularer Mechanismus der den Effekt hervorruft - Targets
Arzneistoffe modifizieren die normale Zell/Gewebe-Funktion - Kenntnis der Physiologie essentiell
heutige Drug Targets: hauptsächlich Proteine (Rezeptoren und Enzyme) aber auch Nukleinsäuren
Testung von WS in der frühen präklinischen Phase
PK und PD Assays
PK Assays:
unabhängig von Target und Indikation; zB Assays für peroral zu applizierende SOMs (small organic molecules) gleich; aufgrund der großen Erfahrung Modelle gut
PD Assays:
natürlich abhängig von Target und Indikation; große Kunst die richtigen aussagekräftigen Assays zu finden und zusammen zustellen, insbesondere die in vivo Krankheitsmodelle, da hier Krankheitsmodell in Tier benötigt wird (manche Krankheiten können Mäuse aber zB nicht bekommen) (proof of concept)
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