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RNA Prozessierung

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Biologie

Prozessierung und Spleißen gehören zu den wichtigsten Methoden der Genregulation bei Eukaryoten.

In diesem Artikel lernst du alles Wichtige über die verschiedenen Methoden der Prozessierung, zu denen auch das Spleißen gehört. Darauf wird auch der Fokus liegen, da ein Großteil der Genvielfalt aufgrund dieses Vorgangs entsteht. 



Die Prozessierung der RNA


Wie die Überschrift nun vermuten lässt, findet die Prozessierung im Bereich der RNA statt. Ein eukaryotisches Strukturgen besteht nicht nur aus codierenden Sequenzen. Man unterscheidet stattdessen Introns und Exons. Die frisch transkribiert RNA, die all diese Sequenzen noch beinhaltet, nennt man prä-mRNA. Es handelt sich dabei um die unverarbeitete Version der messengerRNA. 

Wir werden dir nun insgesamt vier Methoden vorstellen, wie auf dieser Ebene die Genregulation erfolgt. 


Capping


Die typischen Transkripte der DNA entstehen durch Polymerase II. Bei diesen bezeichnet man das Capping als "Verschließen" der prä-mRNA mit einer , die du in der Abbildung siehst.


Die m(7) G-Cap


Bereits während die RNA-Polymerase das Gen transkribiert, wird an das 5'-Ende des prä-mRNA-Strangs diese Gruppe angehangen. Tatsächlich handelt es sich dabei um eine Guanosin-Gruppe, die an der 7. Stelle metyhliert ist. 

Die Synthese dieser Kappe erfolgt mit einem speziellen Enzym, das passend den Namen Capping-Enzym erhalten hat. Eine Transferase ist für die Methylierung zuständig. Somit ist das Transkript insgesamt vor dem Abbau durch Exonukleasen geschützt. Capping spielt unter anderem auch noch eine Rolle, damit die prä-mRNA anschließend auch aus dem Nukleus heraus transportiert wird. 


Polyadenylierung


Während beim Capping eine Gruppe an das 5'-Ende gehangen wird, findet die Prozessierung bei einer Polyadenylierung am 3'-Ende statt. Die Prozessierung kann somit erst nach dem Ende der Transkription stattfinden. Hierbei wird mithilfe einer Polymerase ein Poly(A)-Schwanz angehangen, der bei Säugetieren ungefähr aus 250 Adenin-Elementen besteht. 


Polyadenylierung der mrNA


In der Abbildung siehst du vor dem Poly(A)-Schwanz, noch eine konkrete Sequenz: 

5'-AAUAA-3'. 


Diese Sequenz ist die Erkennung für die Polymerase, dass sie an dieses prä-mRNA-Stück tatsächlich auch die Adenin-Element dranhängt. Diese stammen von ATP-Molekülen unter Freisetzung von Pyrophosphat. Nach der Erkennungssequenz stehen nach ungefähr 35 andere Nukleotide, bevor dann der Poly(A)-Schwanz kommt. 

Wie das Capping besitzt auch die Polyadenylierung die Funktion, das gerade frisch transkribierte Gen vor dem direkten Abbau durch Nukleasen zu schützen. Weiterhin wird mit diesem Poly(A)-Schwanz die Translationsrate deutlich erhöht. Er ist sogar wichtig, damit diese überhaupt beginnt. Allerdings ist man immer noch dabei, die vollständigen Funktionen dieser Prozessierungsmethode zu untersuchen. 


RNA-Editing


Bevor wir uns im nächsten Abschnitt dann dem Spleißen zuwenden, gibt es noch eine weitere Methode, die nicht unerwähnt bleiben soll: RNA-Editing. 

Ein beliebtes Beispiel ist dafür das Protein ApoB, das in zwei Variationen vorkommt. Die Abkürzung "Apo" steht für ein Apolipoprotein, das im Blut für den Transport von unlöslichen Lipiden zuständig ist. 

ApoB48 wird in den Darmenterocyten produziert und ist beim Lipidtransport in sogenannten Chylomikronen beteiligt. Dieses Protein ist nur 2153 Aminosäuren lang. 

Dem gegenüber steht ApoB100, das in der Leber synthetisiert wird. Es ist ebenfalls am Lipidtransport beteiligt, allerdings in unterschiedlicher Weise. Dazu gehöre z.B. Formen wie Low-density lipids (LDL) und High-density lipids (HDL). Dieses Proteine ist mehr als doppelt so lang und besteht aus 4563 Aminosäuren. 

Wo entsteht nun der Unterschied? 


Das 26. Exons für ApoB


Beide Proteine entstehen aus dem gleichen Gen, wie du auch in der Abbildung siehst. Dieses Strukturgen besteht aus 29 Exons, also insgesamt 29 codierenden Sequenzen. Dabei befindet sich der entscheidende Unterschied im 26. Exon.

Während für ApoB100 das komplette Transkript gebildet werden muss, wird für ApoB48 ein UAA-Stoppcodon editiert. Dieses entsteht durch simples Austauschen einer C-Base, durch eine U-Base in der RNA

Somit wird das Transkript an dieser Stelle beendet und bindet folglich auch nicht mit LDL-Rezeptoren, um das vollständige Protein zu synthetisieren. 

In diesem Fall spricht von einer C-U-Konversion bzw. einer Deaminierungsreaktion. Dabei wird an der Base eine Aminogruppe durch ein Sauerstoffatom ausgetauscht. 


Eine äquivalente Möglichkeit ist eine A-G-Konversion, die auf die gleiche Art und Weise funktioniert und ebenfalls vorrangig bei Säugern auftritt. 

Weitere Variationen sind: 

  • Nukleotid-Insertionen: Durch Hinzufügen eines Nukleotids wird der Ableserahmen verschoben. Dazu gehören zum Beispiel G-Insertionen.  
  • U-Insertionen / U-Deletionen: Durch Hinzufügen oder Löschen einer Uridin-Base wird ebenfalls der Leserahmen verschoben. Sie können besonders Start- und Stopp-Codons verändert werden. 
  • Pyrimidin-Interkonversionen: Diese bei Pflanzen auftretende Änderung umfasst multiple Codonänderungen, die die Pyrimidin-Basen betreffen. Es kommt zur Formation von Start- oder Stopp-Codons bzw. zur Änderung der kompletten codierenden mRNA-Sequenz. 



Genregulation über Spleißen


Spleißen wird definiert als die Entfernung von intronischen Sequenzen aus Transkripten der RNA-Polymerase II. 

Damit ist ein Großteil bereits gesagt. Intronische Sequenzen sind die Abschnitt zwischen den Exons, die nicht-codierend wirken. Daher können sie entfernt werden, ohne dass das Gen verändert wird. So entsteht im Endeffekt aus der prä-mRNA die mRNA, die zur Translation verwendet wird. 


Der Mensch besitzt über 20.000 Gene. Damit allerdings die komplexen Möglichkeit entstehen, die wir im Phänotyp erkennen, wird gespleißt. Eine wichtige Methode ist dabei das alternative Spleißen, das dem konstitutiven gegenüber steht. Wir erklären dir nun die Unterschiede und zeigen dir, warum alternatives Spleißen so wichtig ist. 


Konstitutives Spleißen


Das durchschnittliche menschliche Gen besteht aus 7 Exons, die miteinander verbunden werden müssen. Beim konstitutiven Spleißen werden alle Exons miteinander verbunden, d.h. keine einzige exonische Sequenz wird ausgelassen. 


Konstitutives Spleißen (via wikipedia.de)

 

In der Abbildung siehst du, wie so etwas aussieht für drei Exons. Die intronischen Sequenzen werden entfernt, sodass für die Translation nur noch die Exons vorhanden sind, aus denen dann die Proteine entstehen. 


Das Spleißen selbst geschieht über zwei Transesterifikationen. Die Chemie dahinter ist sehr komplex. Daher fassen wir für dich die wichtigsten Fakten zusammen. 

In jedem Intron gibt es einen Punkt, der Branch point genannt wird. Dieser greift mit dem 2'OH-Ende die 5'-Spleißstelle des ersten Exons an. Somit wird das erste Exon freigesetzt und das Intron selbst wird zirkulär, indem das freigewordene Ende an den Branch point selbst bindet. Die Ursache für eine solche Reaktion sind immer Elektronenumlagerungen.

Das erste Exon greift nun die 3'-Spleißstelle des zweiten Exons an, wodurch die Exons miteinander verbunden werden und das Intron in seiner typischen Lassoform freigesetzt wird. 

Katalysiert wird diese Reaktion über einen Komplex, der als Spleißosom bezeichnet wird. Diese über 170 Proteine im menschlichen Organismus sind um kleine snRNAs (small nuclear RNAs) organisiert. Letztere sind der eigentliche Auslöser des Spleißens.  


Allerdings gehört konstitutives Spleißen zu der eher selteneren Form. Viel häufiger wird alternativ gespleißt. 


Alternatives Spleißen 


Tatsächlich werden etwa 90% aller humanen Gene alternativ gespleißt. 

Konkret bedeutet das, dass nicht alle Exons in der prä-mRNA vorhanden sind. So gibt es für ein menschliches Gen durchschnittlich etwa 7 Isoformen, also sieben Proteine, die durch alternatives Spleißen entstehen. 


Alternatives Spleißen (via www.journalonko.de)


Die Abbildung zeigt einige Möglichkeiten, wie diese Art von Spleißen geschehen kann. So werden teilweise ganze Exons ausgelassen bzw. Introns beibehalten. Jede Form sorgt dafür, dass ein neues Protein entsteht, dass andere Eigenschaften besitzt und somit andere Funktionen erfüllen kann. 

Ein exzellentes Beispiel ist das Dscam-Gen, dass mithilfe verschiedener Exonsequenzen über 38.000 Isoforme codiert. Diese wirken als neuronale Rezeptoren, sodass jedes Neuron ein einzigartiges Set an Isoformen prodoziert. Die Eigenschaft ist essentiell für die Weiterleitung von Aktionspotenzialen. 

Auch Umweltfaktoren wie Sauerstoffmangel spielen eine Rolle. So werden manche Gene anders gespleißt, wenn zu wenig Sauerstoff vorhanden ist. Weitere cis-regulatorische Sequenzen beeinflussen das Spleißen, indem sie vorgeben, welche Sequenzen verstärkt bzw. übersprungen werden. 




Mit dem Wissen über Spleißen konnte man in der Vergangenheit auch vielen Krankheiten auf den Grund gehen. So ist spinale Muskelatrophie zum Beispiel eine Krankheit, die durch falsches Spleißen ausgelöst wird. Der nächste Schritt in der Forschung ist nun zu überlegen, wie man den Vorgang des Spleißens korrigieren kann, um eben solche Krankheiten zu heilen. 



Prozessierung und Spleißen - Alles Wichtige auf einen Blick


  1. Prozessierung und Spleißen finden im Bereich der prä-mRNA statt. 
  2. Durch Capping wird das 5'-Ende des Transkripts durch eine m(7)G-Cap verschlossen und somit vor dem vorzeitigen Abbau durch Nukleasen geschützt. 
  3. Mithilfe der Polyadenylierung wird das Gen ebenfalls vor dem Abbau durch Exonukleasen geschützt. Gleichzeitig ist der Poly(A)-Schwanz Voraussetzung für die Translation und verstärkt sie noch zusätzlich. 
  4. RNA-Editing besteht unter anderem aus dem Austausch von Basen, sodass z.B. wie im Fall des ApoB-Proteins vorzeitige Stopp-Codons entstehen. So entstehen zwei Proteine aus dem gleichen Gen
  5. Der Unterschied von ApoB100 und ApoB48 liegt am 26. Exon im Austausch einer C-Base durch eine U-Base. 
  6. Der Mensch besitzt über 20.000 Gene. 
  7. Konstitutives Spleißen bezeichnet das Entfernen der Introns aus dem prä-mRNA-Transkript. 
  8. Das Spleißen geschieht über zwei Transesterifikiationen, bei denen mithilfe des Branch points das Intron schrittweise entfernt wird, sowie die Exons miteinander verbunden werden. 
  9. Das Spleißen wird über einen Komplex namens Spleißosom katalysiert. 
  10. Über 90% aller Gene werden alternativ gespleißt. 
  11. Alternatives Spleißen heißt konkret, dass nicht immer nur an vorgegeben Stellen gespleißt wird. Theoretisch ist es möglich, dass an jeglichen Stellen des Gens gespleißt wird. Somit können zahlreiche verschiedene Isoformen aus einem Gen entstehen, die für unterschiedliche Proteine codieren. 
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