Pharmako Parkinson - Nihan at Universität Mainz

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Nenne 2 Beispiele, Indikation und Eigenschaften von COMT-Inhibitoren


Was bedeutet COMT? Reaktionsmechanismus und Aufgabe?

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Was ist Hyperthermie?

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Wie ist Parkinson definiert 

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Was bedeutet Rigor?

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Nicht-medikamentöse Therapie bei Parkinson

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Wo wirkt Dopamin auf was? Wir wirkt Dopamin in der Peripherie?

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Nenne 2 Beispiele, Mechanismus, Indikation, Vor- und Nachteile, NBW und Eigenschaften von NMDA-Antagonisten

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Therapiemöglichkeiten bei neuropsychiatrischen Störungen, Wirkung 

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Therapiemöglichkeiten bei autonomen Störungen

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Was sind Prokinetika? Indikation

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Therapie von Komplikationen und Begleiterkrankungen (Akinetische Krise,Demenz, Depressionen, GIT-Störungen, Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Osteporose, Reizblase, Schlafstörungen

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Was sind Dyskinesien? Wie kommt es zur Dyskinesie durch L-DOPA?

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Pharmako Parkinson - Nihan

Nenne 2 Beispiele, Indikation und Eigenschaften von COMT-Inhibitoren


Was bedeutet COMT? Reaktionsmechanismus und Aufgabe?

Entacapon und Tolcapon (und Opicapon)


Indikation:

  • Zusatz zu L-DOPA in geringer Dosis, um das therapeutische Fenster zu verlängern – vor allem bei end-of-dose Phänomenen
    1. Nur in Kombi geben!


  • Entacapon:  nur peripher wirksam, nicht BHS-gängig -> Mitte der 1. Wahl!

  • Tolcapon: BHS-gängig und stärker wirksam, aber NBW Leberschaden, kaum im Einsatz

    • COMT-Hemmung peripher und zentral

    • nur Second-line!

    • sorgt auch für Eisenresorptionsstörung!

  • Opicapon: langwirksames COMT-Hemmer, neu, für Patienten im Endstadium


  • keine Kombination mit MAO-Hemmern, da sonst vermehrte Autooxidation von Dopamin zu ROS, weil alle anderen Abbauwege im ZNS gehemmt sind

Mechanismus: Verhindern die Methylierung von Levodopa zum inaktiven Metaboliten

  1. Verlängert die Dauer der therapeutisch wirksamen L-Dopa-Konzentration


COMT= Catechol-O-Methyltransferase 

  • psychologische Substrate sind: Dopamin, Na und Adrenalin
  • WS: L-DOPA, Carbidopa und Benserazid
  • benötigt SAM (SAdenoyslmethionin) als Methlydonor und Magnesium (für korrekte räumliche Nähe zwischen Substrat und SAM, essentiell für Übertragung!)
  • Übertragung auf eine Hydroxygruppe 
  • Mechanismus: SN2 Reaktion! OH-Gruppe ist das Nucleophil, Methyl Gruppe das Elektriophil, Abgangsgruppe ist ein Sulfid!
    • Lysin als basischer Katalysator!!

Pharmako Parkinson - Nihan

Was ist Hyperthermie?

Hyperthermie ist eine Überwärmung des Körpers gegen die Tendenz des Wärmeregulationszentrums. Im Gegensatz zum Fieber ist sie nicht durch Pyrogene ausgelöst und spricht daher nicht auf fiebersenkende Medikamente an. 


Pharmako Parkinson - Nihan

Wie ist Parkinson definiert 

Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit einem Dopaminmangel in den Basalganglien in Verbindung gebracht wird. Neben den motorischen Problemen sind auch nicht-motorische, psychische Veränderungen wie Depressionen und kognitive Beeinträchtigungen häufig. Die Krankheit ist progredient verlaufend und wird eingeteilt in primären (=idiopathisch), familiären (=genetisch) und sekundären (=erworben) Parkinsonismus.

Pharmako Parkinson - Nihan

Was bedeutet Rigor?

Damit wird eine Muskelsteifheit aufgrund einer Steigerung des Muskeltonus bezeichnet. Sie wird durch eine unwillkürliche Anspannung der gesamten quergestreiften Muskulatur hervorgerufen und führt oft auch zu Muskelschmerzen. Nach außen sichtbar sind eine leichte Beugung von Ellenbogengelenk, Rumpf und Nacken sowie später der Kniegelenke. Bei passiver Bewegung der Gelenke von oberer und unterer Extremität tritt das so genannte Zahnradphänomen auf. Körpernahe Muskelgruppen sind oft stärker betroffen (axialer Rigor). Eine gekrümmte Fehlhaltung des Körperstammes durch die Tonuserhöhung wird als Kamptokormie bezeichnet.

Pharmako Parkinson - Nihan

Nicht-medikamentöse Therapie bei Parkinson

  • Tiefe Hirnstimulation
    • Ungeklärte Wirkweise
    • Ein bis zwei Elektroden werden in die Substantia Nigra eingesetzt und mit Impulsgeber unter dem Schlüsselbein verschaltet
      • simuliert Dopamin-Wirkung
    • nur bei schweren Fällen eingesetzt und nur in zertifizierten Zentren durchgeführt
  • Logopädie
    • Sprach-, Sprech-, Schluck-, Hörbeeinträchtigung kuriert
  • Physiotherapie
  • Anti-freezing-Stock
    • Freezing-Syndrom bei Alzheimer Patienten ist eine Bewegungsblockade, das Überqueren von optisch unstrukturierten Flächen zu Fuß ist nicht mehr möglich
    • Benötigen Muster oder sichtbares Hindernis um weitergehen zu können
    • Freezing-Stock ist ein Stützstock mit ausklappbarer Querleiste

Pharmako Parkinson - Nihan

Wo wirkt Dopamin auf was? Wir wirkt Dopamin in der Peripherie?

  1. Tuberoinfundibuläres System: Hemmung der Prolactin-Freisetzung 
    • ein anderes Wort für Dopamin ist deshalb PIH= Prolactin-inhibiting hormone)
  2. Nigrostriatales System: Extrapyramidalmotorik
    1. Am wichtigsten für Parkinson
  3. Mesolimbisches-mesokortikales System: Verarbeitung von Wahrnehmung und Gedanken; Abhängigkeit, dopaminerges Belohnungssystem
    1. Am wichtigsten für Schizophrenie

Peripherie:
  • Übelkeit und Erbrechen über D2-Rezeptoren
  • Hypotension über D1-Rezeptoren an der Niere/Gefäßen
  • Arrhythmien über beta1-direkt!
  • in hohen Konzentrationen Vasokonstriktion durch indirekt sympathomimetischen Effekt (Konkurrenz von Dopamin mit Noradrenalin um Wiederaufnahme -> NA-Freisetzung)

Pharmako Parkinson - Nihan

Nenne 2 Beispiele, Mechanismus, Indikation, Vor- und Nachteile, NBW und Eigenschaften von NMDA-Antagonisten

NMDA-Antagonisten allgemein

  • NMDA-R. ist ionotroper Kanal: Na und Ca rein, K raus
    • wirkt Repolarisation entgegen und steigert die Depolarisation
  • durch Hemmung des Rezeptors auch Hemmung cholinerger Interneurone! 
    • Interneurone: sind selbst weder exzitatorisch noch inhibitorisch, wirken stattdessen modulierend auf die jeweiligen Neurone -> dadurch wird cholinerger Überschuss gesenkt!
  • Antagonisten schließen die durch Synuclein pathologisch geöffneten NMDA-Kanäle und senken die Exzitotoxizität von Calcium


Amantadin


  • Mechanismus:

    • nichtkompetitive Blockade der NMDA Rezeptoren

    • Dopamin-Reuptake-Hemmer

  • Indikation:

    • zur Verminderung motorischer Fluktuationen in Kombi mit L-DOPA
    • in akuten akinetischen Krisen auch i.v.
    • Monotherapie bei leichten Fällen
  • Vorteil: Hilft besonders bei Dyskinesien, Akinese und Rigor

  • Nachteil: nicht bei geriatrischen oder dementen Patienten (da anticholinerge NBW)

  • NBW:

    • vor allem anticholinerge NBW (Mundtrockenheit) und psychische (Delir, Benommenheit, Halluzinationen)

    • QT-Zeit-Verlängerung

  • Exkretion zu 90 % über die Niere – Parameter überwachen, bei niedriger GFR Dosis reduzieren

  • Langsam an- und absetzen


Budipin

  • Mechanismen: mäßig anticholinerg, schwach NMDA-antagonistisch, reversible MAO-B-Hemmung und Erhöhung der Dopaminfreisetzung
  • Wirkung: vor allem Rigor, Tremor, Akinese
  • Indikation: Add on zu L-Dopa
  • NBW: QT-Zeit-Verlängerung, gefährlich, bedarf ständiger Überwachung, Halluzinationen
    ->Reservemedikament
  • dirty-drug -> geht in Richtung der Antihistaminika


Pharmako Parkinson - Nihan

Therapiemöglichkeiten bei neuropsychiatrischen Störungen, Wirkung 

Einsatz zentralwirksamer Anticholinergika (M1-Antagonisten in Neuronen und ZNS)

 

  • Substanzen: lipophile tertiäre AmineBiperiden, Trihexylphenidyl, Metixen, Benzatropin, Procyclidin, Bornaprin


Wirkung:

  1. vor allem gegen Tremor und Rigor, die durch das Übermaß an Acetylcholin zustande kommen


Indikation:

  1. Nicht mehr 1. Wahl wegen der NBW
  2. Mittel der Wahl bei Neuroleptika-induziertem Parkinsonsyndrom
  3. Nicht bei dementen oder geriatrischen Patienten

NBW:

  1. Mundtrockenheit, Obstipation
  2. Tachykardie, Erregung, Halluzinationen, Verwirrung
  3. Therapielimitierend
  4. D2-Agonismus-bedingt: Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotension


Schleichend aufdosieren, mit Domperidon (D2-Antagonist, Antiemetikum)

Pharmako Parkinson - Nihan

Therapiemöglichkeiten bei autonomen Störungen

Zusätzlich zu Dopamin-Abbau-Hemmer

  • Cholinesterasehemmer:
    1. erst im späten Stadium, wenn die Patienten auch an Demenz leiden und die kognitiven Fähigkeiten auch durch kaputte ACh-Neurone zustande kommen
  • Atypische Neuroleptika:
    1. werden verschrieben, weil bei Parkinson, bei L Dopa, Dopaminagonisten und auch NMDA Antagonisten Wahnvorstellungen auftreten können
    2. Medikation: D2 Blocker, nicht förderlich für Symptomatik
    3. Wenn, dann atypische Neuroleptika mit höherer Affinität zu 5HT2A (Clozapin und Quetiapin)
  • Antidepressiva: oft MAO-B Hemmer und Antidepressivum
    1. aber keine KI, weil selektive MAO B Hemmung und AS mit kurzer HWZ
  • Prokinetika: meist starke Obstipation im Laufe der Erkrankung

Pharmako Parkinson - Nihan

Was sind Prokinetika? Indikation

Als Prokinetika bezeichnet man Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität fördern.

Zu ihnen gehören

  • die D2-Rezeptorantagonisten Metoclopramid und Domperidon
  • direkte (Carbachol) und indirekte (Neostigmin) Parasympathomimetika und
  • Serotonin(5-HT4)-Rezeptoragonisten (Prucaloprid)
  • Das Makrolidantibiotikum Erythromycin besitzt als Motilin-Agonist eine ausgeprägte prokinetische Wirkung und wird bei Gastroparesen eingesetzt.


Prokinetika werden als Antiemetika bei Übelkeit und Erbrechen (Metoclopramid, Domperidon), zur Therapie der Obstipation (Prucaloprid), zur Behandlung des paralytischen Ileus (Metoclopramid, Neostigmin) und der Gastroparese (MCP, Domperidon, Erythromycin) eingesetzt. 


Bei Parkinson kommt es im Laufe der Erkrankung zur Obstipation!

Pharmako Parkinson - Nihan

Therapie von Komplikationen und Begleiterkrankungen (Akinetische Krise,Demenz, Depressionen, GIT-Störungen, Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Osteporose, Reizblase, Schlafstörungen

Akinetische Krise

  • Bei komplettem Absetzen von L-Dopa kommt es entweder zum malignen-Levodopa-Entzugssyndrom mit Hyperthermie und Tachykardie oder zur Akinese
  • Keine Bewegung oder Verständigung mehr möglich – potenziell letal!
  • Behandlung:
    1. Parenteral verfügbaren Substanzen, meist Amantadin i.v. 1x200 mg als Infusion über 3 Stunden
    2. Auch Apomorphin oder L-DOPA sind möglich

Demenz

  • Meist Lewy-Körper-Demenz, wenn sie direkt zu Beginn der Erkrankung auftritt
  • In späterem Stadium oft Parkinson-Demenz

Depressionen

  • Typische Begleiterkrankung
  • Alle Wirkstoffe einsetzbar, gerne sogar die mit anticholinergen Nebenwirkungen (helfen gegen den Tremor)
  • Vor allem aktivierende SSRIs, um Müdigkeit zu verringern
  • CAVE: wenn bereits ein MAO-B-Hemmer gegen Parkinson eingesetzt wird, Gefahr des Serotonin-Syndroms (Unruhe, Grippeähnliche Symptome (Fieber, Kopfschmerz, Tremor), Übelkeit und Erbrechen)
    1. Keine absolute KI, solange ein Antidepressivum  mit kurzer HWZ eingesetzt wird und ein selektiver MAO-B-Hemmer – die ersten Tage aber gut überwachen

GIT-Störungen

  1. Hypersalivation: Anticholinergika
  2. Obstipation: Macrogol

Halluzinationen:

  1. Überdosierung von dopaminergen AM, aber oft nicht vermeidbar
  2. Reduktion der Medikation oder Gabe eines Antipsychotikums – Quetiapin oder Clozapin
  3. Clozapin birgt aber das Risiko der Agranulozytose!
  4. Alle anderen sind wegen Dopaminantagonismus kontraindiziert

Orthostatische Hypotonie:

  1. Domperidon
  2. a-Adrenozeptor Agonisten, Flüssigkeitszufuhr

Osteoporose:

  1. Männer häufiger als Frauen (!)
  2. Behandlung nach Leitlinie?

Reizblase:

  1. Dranginkontinenz – Anticholinergika

Schlafstörungen:

  1. Nächtlicher D-Mangel mit Akinesen und Muskelschmerzen durch Unbeweglichkeit
  2. Levodopa Retard oder spezielle Zubereitungen von D-Agonisten (TTS)

Pharmako Parkinson - Nihan

Was sind Dyskinesien? Wie kommt es zur Dyskinesie durch L-DOPA?

Eine Dyskinesie ist eine Störung des physiologischen Bewegungsablaufs einer Körperregion, eines Körperteils oder eines Organs.


Eine lang an­dauernde Gabe von L-Dopa verstärkt die Expression von DNA-Demethylasen. In der Folge nahm speziell die DNA-Methylierung von Neuronen im dorsalen Striatum ab ->  gestörtes Methylierungs­muster der neuronalen DNA im Striatum trägt zur  Entwicklung von Dyskinesien bei.

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