Morbus Crohn at Universität Mainz | Flashcards & Summaries

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Lernmaterialien für Morbus Crohn an der Universität Mainz

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TESTE DEIN WISSEN

Darvadstrocel

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TESTE DEIN WISSEN

= es handelt sich um expandierte Stammzellen, die aus menschlichem Fettgewebe gewonnen werden

- hat immunmodulierende und entzündungshemmende Eigenschaften 

- die Stammzellen des Fettgewebes werden von Zytokinen aktiviert, welche von aktivierten Lymphozyten lokal freigesetzt werden 

--> Sie hemmen daraufhin die Proliferation der Lymphozyten und reduzieren die Freisetzung von Entzündungsmediatoren


- Die Suspension wird dazu lokal in die Läsionen gespritzt  


-NW: Analabszess, eine Proktalgie und Analfisteln

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TESTE DEIN WISSEN

Akuttherapie

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TESTE DEIN WISSEN
  • Wichtigste Medikamente sind orale Glucocorticoide:
    • 40 mg/Tag über 2-4 Monate
    • Dosisreduktion im Wochenabstand
    • NW: Osteoporose (Prophylaxe mit Calcium und Vitamin D)
        Wachstumshemmung bei Kindern

Bei sehr geringer Krankheitsaktivität:

  • Symptomatische Therapie mit Analgetika wie Metamizol
  • Spasmolytika und niedrig dosierte Antidiarrhoika (Loperamid, Buscopan)

 

Bei leichter Entzündungsaktivität:

  • Budesonid (GC) lokal als Mittel der Wahl
    • Klysma rektal oder magensaftresistente Kapsel oral
    • Wenig NW, da lokales GC
  • Mesalazin: eher bei CU indiziert
    • Bei reinem Kolonbefall in hohen Dosen über 3g/Tag hilfreich

 

Bei mäßig aktivem MC:

  • Prednison/Prednisolon-Therapie
    • 1 mg/kgKG/d, oral und systemisch
    • CAVE: Einnahme zwischen 6 und 8 Uhr morgens indiziert
    • Systemische Therapie: hoher First-Pass-Effekt gewünscht, um systemische NW zu verhindern
  • Budesonid (GC)
    • Weniger wirksam, aber weniger NW

 

Bei hoher Entzündungsaktivität

  • Systemisch wirksame GC, da schnelles Ansprechen erforderlich

 

Bei Therapieresistenz:

  • GC + Immunsuppressiva (Azathioprin, 6MP [Mercaptopurin] oder MTX)
  • Nächster Versuch: TNFa-Antikörper (Infliximab oder Adalimumab)
  • CAVE: Enterale Ernährung bei Dünndarmbefall wegen Mangelernährung

 


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TESTE DEIN WISSEN

Diagnostik

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TESTE DEIN WISSEN
  • Anamnese
    • Kein blutiger Stuhl, eher Stenosen durch Läsionen
    • Schmerzhafte Erkrankung
  • Ziel: Abgrenzung zu Colitis, Divertikulitis (Ausstülpungen der Darmschleimhaut) und infektiösen Kolitiden
  • Serologische Marker
    • Vor allem zur Abgrenzung zu CU (Bei CU genau umgekehrt -ASCA/+ANCA)
    • Nachweis von ASCA (Anti-Saccharomyces-cervisiae-AK)
    • Abwesenheit von ANCA (perinucleärer antineutrophiler cytoplasmatischer AK)
  • Blutbild
    • CRP (C-reaktives Protein ein Akute-Phase-Proteinen) und BSG (Erythrozytensedimentationsrate, auch kurz ESR ist ein häufig verwendeter Suchtest bei Verdacht auf entzündliche Erkrankungen, der relativ unspezifisch ist -Entzündungsparameter)
    • Anämie, Eisenwerte, Nierenfunktion
  • Stuhlanalyse
    • Bestimmung von Calkprotein im Stuhl: wird bei intestinalen Entzündungen gebildet, Abgrenzung zu nicht-entzündlichen Ursachen
    • Pathogene Stuhlbakterien, um Infektionen auszuschließen (E.Coli, Clostridien)
  • Apparative Verfahren
    • Endoskopie: Schleimhautläsionen, Ulzerationen, Entzündungen, Läsionen oder Stenosen
    • Biopsie des terminalen Ileums und der Dickdarmsegmente
    • Abdomensonographie: Identifizierung segmental verdickter Darmmucosa
  • MRT und CT, Ultraschall reicht nicht aus: verengte Darmpassagen (Durchfall, Schmerzen), geblähter Bauch, Fisteln und Formänderung des GIT (OP)
  • Bei schwerwiegenden langjährigen Erkrankungen auch auf Mangelerscheinungen (Vit D oder B12 ) testen

 

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Remissionserhaltene Therapie

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Remissionserhaltend = das Fehlen klinischer Symptome

 

Ziel: Remission so lang wie möglich erhalten

  • Therapie sollte über mindestens 4 Jahren geführt werden
  • KEINE STEROIDE – schwerwiegende NW in der Langzeittherapie
  • Bei Erreichen einer Remission mit Azathioprin/6MP, sollte diese Therapie fortgeführt werden
    • Dosierung: 2-3 mg/kgKG/Tag peroral
  • MTX, wenn 6MP nicht wirkt:
    • Dosierung: initial 25 mg/Woche peroral oder intramuskulär
    • CAVE: Hemmung der sich schnell teilenden Zellen – auch Schleimhaut – Übelkeit und Erbrechen
  • Alternativ TNFa-Antikörper

 

Sekundäres Therapieversagen: keine erneute Wirkung bei Wiederholungstherapie mit Infliximab ohne zusätzliches Immunsuppressivum

  • Verkürzung der Abstände zwischen den Infusionen, Erhöhung der Dosis um max. 100% oder Umstellung auf Adalimumab
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Therapie bei steroidabhängigem Verlauf

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Definition steroidabhängig:

  • Dosis kann innerhalb von 4 Monaten nicht ohne Rezidive ausgeschlichen werden
  • Es kommt in 3 Monaten nach Beendigung der Therapie zu einem Rezidiv

 

Ziel: Steroide absetzen

 

Alternative Therapie mit Azathioprin/6MP/MTX

  • Wenn hier ein Rezidiv auftritt, ist Therapie mit TNFa indiziert

 

Keine alleinige Erhöhung der Steroiddosis → Erkrankung verschlechtert sich mit Dosisreduktion schnell wieder

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Infliximab

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  • chimärer Antikörper
  • besitzt die konstante Region eines humanen IgG-AK

Mechanismus: 

  • bindet die lösliche und membrangebundene Form der proinflammatorische TNFa
  • zeigt die beste Wirkung der drei AK
  • Immunsuppression

 

NW der TNFa-AK:

  • Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz
  • Durch Immunsuppression Gefahr des Aufflammens latenter Infektionen – Status von Tbc, Clostridium difficile, HIV, humanem Papillomvirus und weiteren überprüfen

 

Zulassung auch für Kinder und Fisteln!

 

  • Dosierung: 5mg/kgKG in Woche 0,2 und 6, danach alle 8 Wochen intravenös!
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Adalimumab und Golimumab

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Immunsuppressiva

 

Adalimumab

  • humaner Antikörper
  • Weiterentwicklung von Infliximab – geringere Immunantwort
  • Zulassung auch für Kinder
  • Dosierung: Initial 80mg, dann alle 2 Wochen 40mg subkutan

 

Golimumab

  • Humaner Antikörper
  • Indikation: rheumatische Erkrankungen und CED
  • Bindung von TNFa in seiner löslichen und membrangebundenen Form
  • Verhindert damit die Bindung am TNFa-Rezeptor

 

NW der TNFa-AK:

  • Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz
  • Durch Immunsuppression Gefahr des Aufflammens latenter Infektionen – Status von Tbc, Clostridium difficile, HIV, humanem Papillomvirus und weiteren überprüfen
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Sulfasalazin

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Mechanismus:

  • Spaltung durch die Azareduktase in Darmbakterien zu 5-ASA und Sulfapyridin
  • Sulfapyridin ist entzündungshemmend, macht aber viele NW
  • 5-ASA wirkt:
    • über eine Hemmung der Produktion von PGEs und Leukotrienen (vermutlich COX und LOX)
    • als Radikalfänger durch Wirkungsverstärkung des HSP72
    • durch Immunsuppression entzündungshemmend – Hemmung der Synthese und Proliferation von T-Zellen und B-Zellen sowie AK-Sekretionshemmung, Adhäsion und Chemotaxis
    • Aktivierung von PPARg → Inaktivierung einiger Gene für proinflammatorische Proteine
    • Hemmung NFkB und damit der Cytokinproduktion

 

  • Einsatz gerne zusammen mit MTX oder Steroiden

 

  • Wirkbeginn nach 4-8 Wochen

 

NBW:

  • GIT-Störungen, Kopfschmerzen, Blutbildveränderungen (Agranulozytose!!), allergische Reaktionen (Sulfonamid), Analgetika-Asthma durch Leukotrienshift
      → Gründe für geringere Adhärenz

 


Prodrug: aus zwei zwei aktiven Wirkstoffen --> = Co-Drug, Mutual-Prodrug

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Vedolizumab

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= Humanisierter monoklonaler AK

 

Indikation: mittelschweren und schweren CEDs

  • Zulassung für MC und CU-Patienten, die auf die konventionelle Therapie und die Therapie mit TNFa-Blockern nicht/nicht mehr ansprechen oder diese nicht anwenden können (1.Mittel)

 

Mechanismus:

  • Bindet an Integrine auf der Oberfläche zirkulierender aktiver Lymphozyten 
  • Integrin = Zelladhäsionsmolekül
    • Eiweiße, die in allen Zellen (außer den Blutzellen) im Körper vorkommen
    • dauerhaft in der Zellmembran verankert, wandern durch die Zellmembran
    • zählen zu den Transmembranproteinen
    • verbinden Zellen mit anderen Zellen und mit der extrazellulären Matrix
    • sind wichtig für die Signalübermittlung zwischen den Zellen
  • Integrine können nicht mehr an den MadCAM-Rezeptor binden, die Immunzellen können nicht mehr in die Darmgewebe einwandern, die Entzündungsreaktion wird gehemmt
  • Darmspezifisches Integrin, da MadCAM vor allem im Darm und chronisch entzündeten Geweben vorkommt
  • Weniger spezifische T-Lymphozyten, unterbrochene Entzündungsreaktion
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1. Definition

2. Ursache

3. Symtome

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LDer Morbus Crohn ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, der bevorzugt Ileum und Colon befällt.
Charakterisierend für Morbus Crohn ist der diskontinuierliche, transmurale und segmentale Befall --> d.h. gleichzeitig sind mehrere Bereiche betroffen, die durch gesunde Darmabschnitte voneinander getrennt sind.

- KEINE AUTOIMMUNERKRANKUNGEN ABER IMMUNASSOZIIERT!

- betroffene Organe
  1. diskontinuierliche auftretend aber der gesamte Gastrointestinaltrakt kann betroffen sein
  2. alle Wandschichten betroffen 
  3. häufig termale Ileum und proximale Kolon
- Risikofaktoren
  1. Genetik, Rauchen, Antibiotika (Kindheit), Orale Kontrazeptiva, NSAIDs
  2. genetisch
    • NOD-2 Mutation --> ist ein Pattern recignition receptor der PAMPs erkennt --> aktiviert NFKB Signalweg
- Symptome
  1. Es zeigen sich keine blutigen Durchfälle, sondern Stenosen (Verengungen) durch Läsionen und Fisteln (sehr schmerzhaft)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

- NOD 2: erkennt insbesondere das bakterielle Muramyl-Dipeptid und startet nach der Erkennung der Fremdstoffe den NF-Kappa-B-Signalweg.

– transmural: alle Schichten der Darmwand betroffen
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TESTE DEIN WISSEN

Leukotrienshift

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TESTE DEIN WISSEN
  • NSAR blockieren durch die Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) die Umsetzung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen
  • Arachidonsäure wird damit vermehrt über die Lipooxygenase (LOX) zu Leukotrienen umgesetzt
  • Bei Patienten mit NSAR-Intoleranz besteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Cysteinylleukotrienen LTC4, LTD4 und LTE4
  • Sie löst eine verstärkte Bronchokonstriktion und damit ggf. ein Analgetikaasthma aus

 

Analgetikaasthma ist ein Subtyp des intrinsischen Asthma bronchiale, bei dem es nach Einnahme von Aspirin oder anderen COX-1-Hemmern zu akuten Asthmaanfällen kommt. 

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TESTE DEIN WISSEN

Pathogenese

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TESTE DEIN WISSEN

- Pathogenese

  1. Epitheliale Dysfunktion, veränderte Autoimmunreaktion und Dysbiose
  2. erleichtertes eindringen von Erregern
  3. Erreger werden von APC präsentiert
  4. präsentieren es den Th Zellen: th1 und th17 werden aktiviert
  5. th1 --> IFN gamma --> aktiviert Macrophagen --> TNF alpha Ausschüttung --> schädigt Epithel
  6. gestörte Aktivierung von TH1 (viel TH1)
  7. th17 --> IL-17 --> aktiviert neutrophile Granulozyten --> schütten Proteasen, Radiakle usw. aus -->  schädigt Epithel
  8. --> Teufelskreis
  9.  - Dysbiose = Ungleichgewicht der Darmflora
    • Weniger Firmicutes (Clostridien), mehr Proteobakterien und Aktinobakterien (z.B. Pseudomonas und Salmonellen)
    • Bei 30% auch Befall mit invasivem E-Coli: überwinden Mucosabarriere und gelangen in die Epithelzellen und subepitheliale Gewebsschicht -> Aktivierung von TH1
    • Geringere Menge an antiinflammatorischer Keime
  10. Barrieredefekt
    • intestinales Epithel ist gestört
    • Schleimproduktion der Becherzellen ist erniedrigt
    • epitheliale Dysfunktion weil weniger Schleim, weniger Gap junctions, weniger penneth zellen (weniger Defensine)
    • alpha und beta defensine wenig produziert --> es kommt zu einem Barrieredefekt und bakterein sich in die Epithelschicht einlagern --> Entzündungsreaktion


- Aktivierung des intestinalen Immunsystems (WICHTIG)

  • bakterielle Antigene überwinden intestinale Barriere 🡪 werden durch Antigen-präsentierende Zellen präsentiert (v.a. dendritische Zellen und Makrophagen), die aus Blut über Lamina propria eingewandert sind
  • CD4-positive Zellen werden durch AG-Präsentation zu aktivierten T-Lymphozyten und dann v.a. zu TH1-Zellen (CU eher TH2)
  • TH1-Helferzellen vermittelte Immunantwort 🡪 IFNγ-Produktion und TNFα-Produktion
  • aktivierte Makrophagen setzen Zytokine (IL-1, IL-6 und IL-8 und TNFα) frei 🡪 Immigration von Entzündungszellen aus den Blutgefäßen
  • Zerstörung von intestinalen Epithelzellen 🡪 Gewebeschädigung 🡪 Entzündung schädigt durch z.B. Makrophagen weiter die Membran, die wird dann weiter durchlässig für Bakterien 🡪 Teufelskreis
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  • 3854 Studierende
  • 134 Lernmaterialien

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Q:

Darvadstrocel

A:

= es handelt sich um expandierte Stammzellen, die aus menschlichem Fettgewebe gewonnen werden

- hat immunmodulierende und entzündungshemmende Eigenschaften 

- die Stammzellen des Fettgewebes werden von Zytokinen aktiviert, welche von aktivierten Lymphozyten lokal freigesetzt werden 

--> Sie hemmen daraufhin die Proliferation der Lymphozyten und reduzieren die Freisetzung von Entzündungsmediatoren


- Die Suspension wird dazu lokal in die Läsionen gespritzt  


-NW: Analabszess, eine Proktalgie und Analfisteln

Q:

Akuttherapie

A:
  • Wichtigste Medikamente sind orale Glucocorticoide:
    • 40 mg/Tag über 2-4 Monate
    • Dosisreduktion im Wochenabstand
    • NW: Osteoporose (Prophylaxe mit Calcium und Vitamin D)
        Wachstumshemmung bei Kindern

Bei sehr geringer Krankheitsaktivität:

  • Symptomatische Therapie mit Analgetika wie Metamizol
  • Spasmolytika und niedrig dosierte Antidiarrhoika (Loperamid, Buscopan)

 

Bei leichter Entzündungsaktivität:

  • Budesonid (GC) lokal als Mittel der Wahl
    • Klysma rektal oder magensaftresistente Kapsel oral
    • Wenig NW, da lokales GC
  • Mesalazin: eher bei CU indiziert
    • Bei reinem Kolonbefall in hohen Dosen über 3g/Tag hilfreich

 

Bei mäßig aktivem MC:

  • Prednison/Prednisolon-Therapie
    • 1 mg/kgKG/d, oral und systemisch
    • CAVE: Einnahme zwischen 6 und 8 Uhr morgens indiziert
    • Systemische Therapie: hoher First-Pass-Effekt gewünscht, um systemische NW zu verhindern
  • Budesonid (GC)
    • Weniger wirksam, aber weniger NW

 

Bei hoher Entzündungsaktivität

  • Systemisch wirksame GC, da schnelles Ansprechen erforderlich

 

Bei Therapieresistenz:

  • GC + Immunsuppressiva (Azathioprin, 6MP [Mercaptopurin] oder MTX)
  • Nächster Versuch: TNFa-Antikörper (Infliximab oder Adalimumab)
  • CAVE: Enterale Ernährung bei Dünndarmbefall wegen Mangelernährung

 


Q:

Diagnostik

A:
  • Anamnese
    • Kein blutiger Stuhl, eher Stenosen durch Läsionen
    • Schmerzhafte Erkrankung
  • Ziel: Abgrenzung zu Colitis, Divertikulitis (Ausstülpungen der Darmschleimhaut) und infektiösen Kolitiden
  • Serologische Marker
    • Vor allem zur Abgrenzung zu CU (Bei CU genau umgekehrt -ASCA/+ANCA)
    • Nachweis von ASCA (Anti-Saccharomyces-cervisiae-AK)
    • Abwesenheit von ANCA (perinucleärer antineutrophiler cytoplasmatischer AK)
  • Blutbild
    • CRP (C-reaktives Protein ein Akute-Phase-Proteinen) und BSG (Erythrozytensedimentationsrate, auch kurz ESR ist ein häufig verwendeter Suchtest bei Verdacht auf entzündliche Erkrankungen, der relativ unspezifisch ist -Entzündungsparameter)
    • Anämie, Eisenwerte, Nierenfunktion
  • Stuhlanalyse
    • Bestimmung von Calkprotein im Stuhl: wird bei intestinalen Entzündungen gebildet, Abgrenzung zu nicht-entzündlichen Ursachen
    • Pathogene Stuhlbakterien, um Infektionen auszuschließen (E.Coli, Clostridien)
  • Apparative Verfahren
    • Endoskopie: Schleimhautläsionen, Ulzerationen, Entzündungen, Läsionen oder Stenosen
    • Biopsie des terminalen Ileums und der Dickdarmsegmente
    • Abdomensonographie: Identifizierung segmental verdickter Darmmucosa
  • MRT und CT, Ultraschall reicht nicht aus: verengte Darmpassagen (Durchfall, Schmerzen), geblähter Bauch, Fisteln und Formänderung des GIT (OP)
  • Bei schwerwiegenden langjährigen Erkrankungen auch auf Mangelerscheinungen (Vit D oder B12 ) testen

 

Q:

Remissionserhaltene Therapie

A:

Remissionserhaltend = das Fehlen klinischer Symptome

 

Ziel: Remission so lang wie möglich erhalten

  • Therapie sollte über mindestens 4 Jahren geführt werden
  • KEINE STEROIDE – schwerwiegende NW in der Langzeittherapie
  • Bei Erreichen einer Remission mit Azathioprin/6MP, sollte diese Therapie fortgeführt werden
    • Dosierung: 2-3 mg/kgKG/Tag peroral
  • MTX, wenn 6MP nicht wirkt:
    • Dosierung: initial 25 mg/Woche peroral oder intramuskulär
    • CAVE: Hemmung der sich schnell teilenden Zellen – auch Schleimhaut – Übelkeit und Erbrechen
  • Alternativ TNFa-Antikörper

 

Sekundäres Therapieversagen: keine erneute Wirkung bei Wiederholungstherapie mit Infliximab ohne zusätzliches Immunsuppressivum

  • Verkürzung der Abstände zwischen den Infusionen, Erhöhung der Dosis um max. 100% oder Umstellung auf Adalimumab
Q:

Therapie bei steroidabhängigem Verlauf

A:

Definition steroidabhängig:

  • Dosis kann innerhalb von 4 Monaten nicht ohne Rezidive ausgeschlichen werden
  • Es kommt in 3 Monaten nach Beendigung der Therapie zu einem Rezidiv

 

Ziel: Steroide absetzen

 

Alternative Therapie mit Azathioprin/6MP/MTX

  • Wenn hier ein Rezidiv auftritt, ist Therapie mit TNFa indiziert

 

Keine alleinige Erhöhung der Steroiddosis → Erkrankung verschlechtert sich mit Dosisreduktion schnell wieder

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Q:

Infliximab

A:
  • chimärer Antikörper
  • besitzt die konstante Region eines humanen IgG-AK

Mechanismus: 

  • bindet die lösliche und membrangebundene Form der proinflammatorische TNFa
  • zeigt die beste Wirkung der drei AK
  • Immunsuppression

 

NW der TNFa-AK:

  • Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz
  • Durch Immunsuppression Gefahr des Aufflammens latenter Infektionen – Status von Tbc, Clostridium difficile, HIV, humanem Papillomvirus und weiteren überprüfen

 

Zulassung auch für Kinder und Fisteln!

 

  • Dosierung: 5mg/kgKG in Woche 0,2 und 6, danach alle 8 Wochen intravenös!
Q:

Adalimumab und Golimumab

A:

Immunsuppressiva

 

Adalimumab

  • humaner Antikörper
  • Weiterentwicklung von Infliximab – geringere Immunantwort
  • Zulassung auch für Kinder
  • Dosierung: Initial 80mg, dann alle 2 Wochen 40mg subkutan

 

Golimumab

  • Humaner Antikörper
  • Indikation: rheumatische Erkrankungen und CED
  • Bindung von TNFa in seiner löslichen und membrangebundenen Form
  • Verhindert damit die Bindung am TNFa-Rezeptor

 

NW der TNFa-AK:

  • Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz
  • Durch Immunsuppression Gefahr des Aufflammens latenter Infektionen – Status von Tbc, Clostridium difficile, HIV, humanem Papillomvirus und weiteren überprüfen
Q:

Sulfasalazin

A:

Mechanismus:

  • Spaltung durch die Azareduktase in Darmbakterien zu 5-ASA und Sulfapyridin
  • Sulfapyridin ist entzündungshemmend, macht aber viele NW
  • 5-ASA wirkt:
    • über eine Hemmung der Produktion von PGEs und Leukotrienen (vermutlich COX und LOX)
    • als Radikalfänger durch Wirkungsverstärkung des HSP72
    • durch Immunsuppression entzündungshemmend – Hemmung der Synthese und Proliferation von T-Zellen und B-Zellen sowie AK-Sekretionshemmung, Adhäsion und Chemotaxis
    • Aktivierung von PPARg → Inaktivierung einiger Gene für proinflammatorische Proteine
    • Hemmung NFkB und damit der Cytokinproduktion

 

  • Einsatz gerne zusammen mit MTX oder Steroiden

 

  • Wirkbeginn nach 4-8 Wochen

 

NBW:

  • GIT-Störungen, Kopfschmerzen, Blutbildveränderungen (Agranulozytose!!), allergische Reaktionen (Sulfonamid), Analgetika-Asthma durch Leukotrienshift
      → Gründe für geringere Adhärenz

 


Prodrug: aus zwei zwei aktiven Wirkstoffen --> = Co-Drug, Mutual-Prodrug

Q:

Vedolizumab

A:

= Humanisierter monoklonaler AK

 

Indikation: mittelschweren und schweren CEDs

  • Zulassung für MC und CU-Patienten, die auf die konventionelle Therapie und die Therapie mit TNFa-Blockern nicht/nicht mehr ansprechen oder diese nicht anwenden können (1.Mittel)

 

Mechanismus:

  • Bindet an Integrine auf der Oberfläche zirkulierender aktiver Lymphozyten 
  • Integrin = Zelladhäsionsmolekül
    • Eiweiße, die in allen Zellen (außer den Blutzellen) im Körper vorkommen
    • dauerhaft in der Zellmembran verankert, wandern durch die Zellmembran
    • zählen zu den Transmembranproteinen
    • verbinden Zellen mit anderen Zellen und mit der extrazellulären Matrix
    • sind wichtig für die Signalübermittlung zwischen den Zellen
  • Integrine können nicht mehr an den MadCAM-Rezeptor binden, die Immunzellen können nicht mehr in die Darmgewebe einwandern, die Entzündungsreaktion wird gehemmt
  • Darmspezifisches Integrin, da MadCAM vor allem im Darm und chronisch entzündeten Geweben vorkommt
  • Weniger spezifische T-Lymphozyten, unterbrochene Entzündungsreaktion
Q:

1. Definition

2. Ursache

3. Symtome

A:
LDer Morbus Crohn ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, der bevorzugt Ileum und Colon befällt.
Charakterisierend für Morbus Crohn ist der diskontinuierliche, transmurale und segmentale Befall --> d.h. gleichzeitig sind mehrere Bereiche betroffen, die durch gesunde Darmabschnitte voneinander getrennt sind.

- KEINE AUTOIMMUNERKRANKUNGEN ABER IMMUNASSOZIIERT!

- betroffene Organe
  1. diskontinuierliche auftretend aber der gesamte Gastrointestinaltrakt kann betroffen sein
  2. alle Wandschichten betroffen 
  3. häufig termale Ileum und proximale Kolon
- Risikofaktoren
  1. Genetik, Rauchen, Antibiotika (Kindheit), Orale Kontrazeptiva, NSAIDs
  2. genetisch
    • NOD-2 Mutation --> ist ein Pattern recignition receptor der PAMPs erkennt --> aktiviert NFKB Signalweg
- Symptome
  1. Es zeigen sich keine blutigen Durchfälle, sondern Stenosen (Verengungen) durch Läsionen und Fisteln (sehr schmerzhaft)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

- NOD 2: erkennt insbesondere das bakterielle Muramyl-Dipeptid und startet nach der Erkennung der Fremdstoffe den NF-Kappa-B-Signalweg.

– transmural: alle Schichten der Darmwand betroffen
Q:

Leukotrienshift

A:
  • NSAR blockieren durch die Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) die Umsetzung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen
  • Arachidonsäure wird damit vermehrt über die Lipooxygenase (LOX) zu Leukotrienen umgesetzt
  • Bei Patienten mit NSAR-Intoleranz besteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Cysteinylleukotrienen LTC4, LTD4 und LTE4
  • Sie löst eine verstärkte Bronchokonstriktion und damit ggf. ein Analgetikaasthma aus

 

Analgetikaasthma ist ein Subtyp des intrinsischen Asthma bronchiale, bei dem es nach Einnahme von Aspirin oder anderen COX-1-Hemmern zu akuten Asthmaanfällen kommt. 

Q:

Pathogenese

A:

- Pathogenese

  1. Epitheliale Dysfunktion, veränderte Autoimmunreaktion und Dysbiose
  2. erleichtertes eindringen von Erregern
  3. Erreger werden von APC präsentiert
  4. präsentieren es den Th Zellen: th1 und th17 werden aktiviert
  5. th1 --> IFN gamma --> aktiviert Macrophagen --> TNF alpha Ausschüttung --> schädigt Epithel
  6. gestörte Aktivierung von TH1 (viel TH1)
  7. th17 --> IL-17 --> aktiviert neutrophile Granulozyten --> schütten Proteasen, Radiakle usw. aus -->  schädigt Epithel
  8. --> Teufelskreis
  9.  - Dysbiose = Ungleichgewicht der Darmflora
    • Weniger Firmicutes (Clostridien), mehr Proteobakterien und Aktinobakterien (z.B. Pseudomonas und Salmonellen)
    • Bei 30% auch Befall mit invasivem E-Coli: überwinden Mucosabarriere und gelangen in die Epithelzellen und subepitheliale Gewebsschicht -> Aktivierung von TH1
    • Geringere Menge an antiinflammatorischer Keime
  10. Barrieredefekt
    • intestinales Epithel ist gestört
    • Schleimproduktion der Becherzellen ist erniedrigt
    • epitheliale Dysfunktion weil weniger Schleim, weniger Gap junctions, weniger penneth zellen (weniger Defensine)
    • alpha und beta defensine wenig produziert --> es kommt zu einem Barrieredefekt und bakterein sich in die Epithelschicht einlagern --> Entzündungsreaktion


- Aktivierung des intestinalen Immunsystems (WICHTIG)

  • bakterielle Antigene überwinden intestinale Barriere 🡪 werden durch Antigen-präsentierende Zellen präsentiert (v.a. dendritische Zellen und Makrophagen), die aus Blut über Lamina propria eingewandert sind
  • CD4-positive Zellen werden durch AG-Präsentation zu aktivierten T-Lymphozyten und dann v.a. zu TH1-Zellen (CU eher TH2)
  • TH1-Helferzellen vermittelte Immunantwort 🡪 IFNγ-Produktion und TNFα-Produktion
  • aktivierte Makrophagen setzen Zytokine (IL-1, IL-6 und IL-8 und TNFα) frei 🡪 Immigration von Entzündungszellen aus den Blutgefäßen
  • Zerstörung von intestinalen Epithelzellen 🡪 Gewebeschädigung 🡪 Entzündung schädigt durch z.B. Makrophagen weiter die Membran, die wird dann weiter durchlässig für Bakterien 🡪 Teufelskreis
Morbus Crohn

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