Krankheitsmechanismen at Universität Innsbruck

Die virale Infektion löst direkt den Tumor aus, oder unterstützt die Formierung.

DNA-Viren: Verschiedene Familien
RNA-Viren: Retroviren und andere

Einige aktivieren Gene von Protoonkogenen, diese lösen gesammelt die Tumorbildung aus. Der Virus kann auch im eigenen Genom Protoonkogene haben, diese liegen so verändert vor, dass sie keinen Auslöser brauchen.

Virale Gene können zur Tumorbildung beitragen, indem sie zelluläre Protoonkogene aktivieren oder durch Evolution neue Onkogene gebildet haben.

- Avian Tumor Viren: Geflügel
- Rodent Tumor Viren: Mäusen/Nager
- Human Tumor Viren: Menschliche: HTLV, HCV

- Adenoviridae: Adenovirus 5, 12
- Hepadnaviridae: Hepatitis B-Virus (HBV)
- Herpesviridae: Epstein-Barr-Virus (EBV), andere
- Papovaviridae: Polyoma viren, Papilloma viren (HPV)
- Poxviridae: rabbit (shope) fibroma virus

• Viren haben mit 15-20% der menschlichen Tumorerkrankungen weltweit zutun
• Verschiedene Cofaktoren sind für die Tumorbildung nötig
•  Hohe regionale Unterschiede in den Virusvorfällen
• Regionale Unterschiede in der Virus Prävalence (Vorkommen)
• Beispiel: Leberkrebs: HBV ist viel in Afrika und Asien, da wo viele Infektionen sind, sind auch viele Tumorfälle. HCV (Drogenabhängige Verteilung) besonders in USA, Asien, Europa verbreitet, so sind auch diese Tumorfälle besonders dort.

• HPV-16: Cervix-/Analkrebs in Keratinozyten: Gene: E5, E6, E7
• HPV-5/8: Hautkrebs in Keratinozyten, Gene: E5, E6, E7
• EBV: Burkitts Lymphom, Nasopharyngaler Krebs in B-Lymphozyten oder Epithelzellen, Gene:
  EBNA-1/2/3A/3C, EBNA-LP, LMP-1
• HHV-8: Kaposisarkom in Endothelzellen, Gene: Cyclinanalog, Cytokinanalog, Bcl2Analog
• HBV: Leberkrebs in Hepatozyten, Gene unbekannt
• HCV: Leberkrebs in Hepatozyten, Gene unbekannt
• HTLV-I: T-Zell-Leukämie in T-Lymphozyten, Gene: Tax
• Adenovirus 5: kein Krebs, nur in Tieren in vielen Zelltypen, Gene: E1A, E1B
• SV-40: kein Krebs, viele Zelltypen

• Assoziation mit Mitgliedern der Rb-Familie inhibiert transkriptionelle Aktivität von bestimmten E2F-Faktoren. 
• Der Komplex wird durch Phosphorylierung von Rb-Familienmitgliedern durchbrochen, es kommt zur Aktivierung der Transkription. 
• Bei viralen Onkoproteinen kommt es zur phosphorylierungsunabhängigen Aktivierung von E2F.

• Cdk-Aktivität wird durch zelluläre Inhibitoren kontrolliert. 
• Der Eintritt in die S-Phase unterliegt in Säugetieren mehreren Negativkontrollen.

• Sie haben ein großes Genom und sind lebenslang im Wirt vorhanden. 
• Es kommt auch zu Rekombinationen zwischen dem viralen und dem Wirtsgenom, dabei tritt Integration und Optimierung von nützlichen zellulären Genen auf. 
• Auch sind Strategien sichtbar, um die Regulation des Zellzyklus des Wirts zu untergraben.

• Kaposi’s Sarkom ist endemisch in Afrika, Malaria ist ein Kofaktor. 
• In der westlichen Welt tritt es nur im Kontext von AIDS und Immunsuppression auf. 
• HHV-8-DNA wird regelmäßig im Gewebe vom Kaposisarkom gefunden, auch transformiert sie in vitro humane Endothelzellen. 
• Es beinhaltet auch Homologe zu zellulären regulatorischen Genen, wie Gene von Chemokinen, Gene für  die Regulation von IFN-Synthese oder Cyclin-D-Homologe (33% Sequenzidentität). 
• HHV8cyc ist in Tumorzellen expressioniert, es bindet und aktiviert cdk6 und kann danach nicht mehr durch cdk-Inhibitoren inhibiert werden.

• Es kommt zur Deregulation der Expression von zellulären Genen durch virale Proteine und durch Integration von Virusgenom in das Wirtsgenom. 
• Danach folgt eine funktionelle
  Inaktivierung der Zellzyklusregulatoren, durch die viralen Gene entstehen Supercycline.