Toxikologie at Universität Graz

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Was versteht man unter Dosis, wie wird sie angegeben und wovon ist sie abhängig?

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Was ist Toxikokinetik?

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Was versteht man unter enterale, perkutane, pulmonale & parenterale Aufnahme?
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Ordnen nach der Größe: Dünndarm, Alveolarraum, Haut, Mundhöhle, Dünndarm, Dickdarm, Rektum 

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Transportmöglichkeiten durch Biomembranen

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Charakteristika der Aufnahme- & Resorptionsweg

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Welche Faktoren beeinflussen die Verteilung von Xenobiotika? 
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Beschreiben sie die Vorgänge der Biotransformation

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Was versteht man unter Biotoxifizierung? + zwei konkrete Beispiele 45

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Variabilität von Metabolismus und Elimination 

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NAT2-Polymorphismus: Was ist der Unterschied zwischen Langsam- und Schnell-Acetylierer und welches Krebsrisiko resultiert daraus? 59
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Definition von Toxikologie und ihre Aufgaben?

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Toxikologie

Was versteht man unter Dosis, wie wird sie angegeben und wovon ist sie abhängig?
= die Menge einer Substanz welche im Körper aufgenommen wird -> Angabe typischerweise in mg/kg Körpergewicht (mg/kg KG) 

Wovon ist die Dosis abhängig? 
  • Der Umgebungs- bzw. Expositionskonzentration
  • Der Art der Exposition / Art des Aufnahmeweges
  • Die Häufigkeit der Exposition
  • Der Dauer der Exposition
  • Den Eigenschaften des Giftstoffes

Toxikologie

Was ist Toxikokinetik?
= Teilgebiet der Toxikologie, das sich mit der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Giftstoffes im Organismus befasst (Akronym LADME bzw. ADME) 

Aufnahme (Liberation (falls vorhanden) und Absorption): Wie & wie schnell gelangt das Gift in die Blutbahn
Verteilung (Distribution): Wie & wie schnell & wohin verteilt sich das Gift im Körper
Umwandlung (Metabolisierung, Biotransformation): Wie & wie schnell wird das Gift metabolisiert
Ausscheidung (Exkretion/Elimination): Wie & wie schnell wird das Gift (oder der Metabolit) ausgeschieden

Toxikologie

Was versteht man unter enterale, perkutane, pulmonale & parenterale Aufnahme?
enteral: über den Verdauungstrakt nach oraler Aufnahme 
pulmonal: über die Lunge nach Inhalation
perkutan (dermal): über die Haut
parenteral: mittels Injektion oder Infusion 

Toxikologie

Ordnen nach der Größe: Dünndarm, Alveolarraum, Haut, Mundhöhle, Dünndarm, Dickdarm, Rektum 
Eintrittspforte                     Oberfläche (m2)
Dünndarm.                                100-200
Alveolarraum                          80-100
Haut                                             1.5-2.0
Dickdarm.                                  0.5-1.0
Magen.                                        0.1-0.2
Mundhöhle                                0.02
Rektum.                                       0.04-0.07

Toxikologie

Transportmöglichkeiten durch Biomembranen
  • Permeation
  • erleichterte Diffusion (SLC-Transporter)
  • aktiver Transporter (ABC-Transporter)

Toxikologie

Charakteristika der Aufnahme- & Resorptionsweg
Enterale Aufnahme: 
  • Zufuhr von Schadstoffen über Mund und Speiseröhre in Magen (möglicherweise mit Speisen und Getränken)
  • Resorption im Magen-Darm-Trakt meist sehr gut (lipophile Stoffe > hydrophile Stoffe) und Schadstofftransport über Pfortader direkt in die Leber 
  • First-pass-Effekt in der Leber = Rückhalt von Schadstoffanteilen und Biotransformation 

Perkutane Aufnahme: 
  • Aufnahme eines Schadstoffes über die intakte Haut 
  • mit Ausnahme von lipophilen Substanzen meist sehr schlecht
  • wenn resorbiert, rascher Übertritt in die Blutbahn 

Pulmonale Aufnahme:
  • Aufnahme leichtflüchtiger oder gasförmiger Verbindungen sowie von Staub bzw. Staubpartikeln über die Atemluft in die Lunge
  • Resorptionsrate meist sehr hoch, da relativ dünne Membranbarriere in den Alveolen 
  • sehr rascher Übertritt in die Blutbahn 
  • Ultrafeinstaub (Durchmesser < 0.1 qm) gelangt ebenfalls in die Blutbahn bzw. direkt ins Nervensystem 

Parenterale Aufnahme: 
  • unmittelbarer (i.v) oder sehr rascher (s.c & i.m) Übertritt in die Blutbahn
  • bei Schadstoffen eher selten

Toxikologie

Welche Faktoren beeinflussen die Verteilung von Xenobiotika? 
  • Durchblutung und Kapillarisierung von Organen und Gewebe -> Gehirn, Herz, Leber, Niere vs. Muskulatur, Haut, Fettgewebe
  • Permeabilität der Kapillaren in den verschiedenen Organen und Geweben -> Leber vs ZNS
  • Bindung an Plasmaproteine -> Albumin, a1-Glykoprotein 
  • Physiko-chemsiche Eigenschaften der Substanz -> Lipophilie, Löslichkeit, Molekülgröße

Toxikologie

Beschreiben sie die Vorgänge der Biotransformation
= Metabolische Umwandlung von (lipophilen) Xenobiotika um die Polarität zu erhöhen und so die renale Ausscheidung zu erleichtern 

Produkte von Biotransformationsreaktionen sind meist, aber nicht immer, weniger toxisch als die Ausgangsverbindung
  • Entgiftung (metabolische Deaktivierung)
  • Giftung (metabolische Aktivierung, Bioaktivierung, Biotoxifizierung) 

Die Biotransformation findet primär in der Leber statt, wobei die Stoffwechselreaktionen in eine Phase-I- & Phase-II- Reaktion unterteilt werden 
  • Phase-I : Funktionalisierungsreaktionen (zb: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratisierung)
  • Phase-II : Konjugationsreaktionen (zb: Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung)

Toxikologie

Was versteht man unter Biotoxifizierung? + zwei konkrete Beispiele 45
= Umwandlung unfitgier Substanzen in Giftige
BSP: Dichlormethan -> CO
         Acetonitril -> Cyanid

Toxikologie

Variabilität von Metabolismus und Elimination 
  • Einzelnukleotid-Polymorphismen -> Austausch von einem Nukleotid (Punktmutation) zB. NAT2, ALDH2 (siehe Ethanol)
  • Insertions- oder Deletionspolymorphismen -> Einbau oder Verlust von mindestens einem Nukleotid zB: GSTT1, GSTM1
  • Multiplikationen -> Verdopplung oder Vervielfachung von kleineren Sequenzen oder ganzer Gene zB: CYP2D6

Toxikologie

NAT2-Polymorphismus: Was ist der Unterschied zwischen Langsam- und Schnell-Acetylierer und welches Krebsrisiko resultiert daraus? 59
-> Punktmutationen, die zu einer verminderten Enzymaktivität führen

  • Langsam-Acetylierer können im Gegensatz zu den Schnell-Acet. bestimmte Pharmaka oder auch kanzerogene langsamer abbauen -> erhöhtes Risiko für Blasen- und Leberkrebs
  • Schnell-Acetylierer haben ein Risiko für Darmkrebs, da heterozyklische Kohlenwasserstoffe durch Acetylierung zu kanzerogenen biotoxifiziert werden 

Toxikologie

Definition von Toxikologie und ihre Aufgaben?
= Wissenschaft von Schädigungen, die Stoffe infolge ihrer molekularen Wechselwirkungen an lebenden Organismen verursachen

Aufgabe: mögliche Schadwirkungen chemischer Substanzen sowie ihre Ursachen und Entstehungsweisen zu erklären und Maßnahmen für die Prävention und Therapie erarbeiten

Begriff: aus dem Griechischen: toxikon “Pfeilgift“ & logos „Lehre“ -> daher: Lehre von Giftstoffen, den Vergiftungen und der Behandlung von Vergiftungen 

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