Pharma Tox at Hochschule Coburg

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Spezielle Tests zur Charakterisierung der Toxizität und Pharmakokinetik, u.a.: (Vorklinik)

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Muscarinrezeptor-Agonisten

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Funktion von Noradrenalin

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„Basic research brute force bias“-Problem

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Vorteile des HTS, u.a.:

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Modellieren von Struktur-Wirkungsbeziehungen

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Muscarinrezeptor-Antagonisten Pharmakodynamische Wirkungen


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Exemplary flashcards for Pharma Tox at the Hochschule Coburg on StudySmarter:

Pharma Tox

Spezielle Tests zur Charakterisierung der Toxizität und Pharmakokinetik, u.a.: (Vorklinik)

• Akute Toxizität (z.B. LD50)
• Chronische Toxizität
• Prüfung auf Unbedenklichkeit (z.B. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level))
• Mutagenität (z.B. Ames-Test) & Kanzerogenität
• Reproduktionstoxizität
• Organtoxizität
• Immunotoxizität: Unterdrücken und Aktivieren des Immunsystems
• Systemische Toxikologie
• ADME-Studien (Administration, Distribution, Metabolism, Excretion)
• Sicherheitspharmakologie

Pharma Tox

Muscarinrezeptor-Agonisten

  • Muscarinrezeptoren kommen in der Körperperipherie und im ZNS vor 
  • Da die Agonisten die Wirkung des Parasympathikus nachahmen, nennt man sie auch Parasympathomimetika (direkt wirkend)

Pharma Tox

klassische Screening-Assays: Enzym-Assays mit NAD(P)H als Cofaktor:

– Oxidation führt zur Verschiebung des Absorptionsmaximums. Nur reduzierte Form hat Absorptionsmaximum bei 340 nm.

Pharma Tox

Optimierung der Leitstruktur (Lead)

• Bindungsstärke an Zielprotein optimieren
– Strukturaufklärung der Bindungstasche
– Wechselwirkungen und Wirkung optimieren (QSAR), z.B. mittels:
• Ladungsunterstützte Kontakte
• Hydrophobe Taschen am Rezeptor ausfüllen


• Optimierung für spätere großtechnische Produktion:
– Stereogene Zentren minimieren
– Komplizierte Ringsynthesen vermeiden


• Verbesserung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften

Pharma Tox

Funktion von Noradrenalin

– Hauptüberträgerstoff in sympathischen Neuronen bei Säugetieren 

– Transmitter im ZNS, z.B.: 

• Schlaf-Wach-Rhythmus 

• Nahrungsaufnahme (steigert Appetit) 

• Kreislauf (steigert Blutdruck) 

• Aufmerksamkeit und Konzentration 

• Bereitstellung von Energie

– Hauptüberträgerstoff in sympathischen Neuronen bei Säugetieren
– Transmitter im ZNS, z.B.:
• Schlaf-Wach-Rhythmus
• Nahrungsaufnahme (steigert Appetit)
• Kreislauf (steigert Blutdruck)
• Aufmerksamkeit und Konzentration
• Bereitstellung von Energie

Pharma Tox

Noradrenalin Rezeptoren

– Es gibt 9 Adrenorezeptoren
– Alle sind G-Protein-gekoppelt
– Drei Gruppen:
• α1-Adrenorezeptoren: u.a. Kontraktion von glatten Muskelzellen
• α2-Adrenorezeptoren: u.a. im ZNS Dämpfung des Sympathikus
• β-Adrenorezeptoren: u.a. Aktivieren Herz, Relaxation der glatten Muskelzellen

Pharma Tox

Nebenwirkung in der Postnatal- und Stillperiode

• Bei Früh- und Neugeborenen ist die Niere und v.a. Leber noch nicht vollständig funktionsfähig  Änderung in Pharmakokinetik – Biotransformation (z.B. Glucoronosyltransferasen vermindert) 


• Arzneimittel, v.a. lipophile Basen, treten in Muttermilch über (z.B. Nicotin)

Pharma Tox

„Basic research brute force bias“-Problem

– Tendenz zur Überschätzung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse/Techniken und
Hochdurchsatz-Screening-Methoden
Erweiterung der Anzahl getesteter Substanzen führt nicht zwangsläufig zur Selektion von
Substanzen, die ein besseres Toxizitätsprofil oder klinische Wirksamkeit haben

Pharma Tox

Vorteile des HTS, u.a.:

– Viel Information in kurzer Zeit
– Große Substanzbibliotheken untersuchbar
– Geringe Reagenzien- und Probenkosten

Pharma Tox

Modellieren von Struktur-Wirkungsbeziehungen

1. 3D-Struktur von Zielproteinen ist Voraussetzung für Modellierung
2. Genaue Strukturanalyse der Bindungstasche
– H-Brücken-Donatoren und Akzeptoren
– Hydrophobe Gruppen
– Ionische Gruppen
3. Daraus räumliches Muster der Eigenschaften des Liganden ermitteln  Pharmakophor
4. Ausgehend vom Pharmakophormodell oder ersten „Hits“ können nun potentielle Liganden errechnet und synthetisiert werden
– Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR): Mathematische, quantitative Beschreibung der Beziehung zwischen der biologischen Aktivität (gewünschte und unerwünschte Wirkungen) und den strukturellen, chemischen, physikalischen
Eigenschaften der Substanzen.
– Virtuelles Screening von vorhandenen Substanzdatenbanken

Pharma Tox

Funktion von Synapsen:

– Ventilfunktion: Erregung nur in eine Richtung übertragen
– Lern- und Gedächtnisfunktion: übertragen bei häufiger Benutzung die Erregung leichter
– Bahnungs- und Hemmungsfunktion: mehrere Synapsen zusammen können Erregung fördern oder unterdrücken

Pharma Tox

Muscarinrezeptor-Antagonisten Pharmakodynamische Wirkungen


  • Tachykardie – Herzfrequenz steigt an 
  • GIT: hemmt die Kontraktion der glatten Muskulatur, u.a. krampflösend 
  • Drüsen: Mundtrockenheit 
  • ZNS: Unruhe, Desorientiertheit, Halluzinationen (ZNS-Wirkung z.B. des Atropins erst in höheren Dosen)

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